Vasküler endotelyal büyüme faktörünün hayvansal üretimde rolü - Onur Çelikörs

Vasküler endotelyal büyüme faktörünün hayvansal üretimde rolü


Trombosit kaynaklı büyüme faktörleri süperailesinin üyesi olan vasküler endotel büyüme faktörü ailesi, endotel hücreleri için özgül olup önemli etkilere sahiptir. VEGF ailesi, 1983 yılında Senger ve arkadaşları tarafından kobay derisinde vasküler bir sızıntı başlattığı için vasküler permeabilite faktörü olarak isimlendirilmiştir. 80’li yılların sonunda en kuvvetli fizyolojik ve patolojik anjiogenez uyarıcısı olduğu tespit edilmiş ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) olarak ismi değiştirilmiştir. Bu büyüme faktörünün özellikle damar oluşumunda kritik rol oynadığı, endotel hücrelerinin yaptığı birçok fonksiyonda da gerekli olduğu görülmüştür. Patolojik birçok hastalığın etiyolojisinde de yer aldığı için günümüze kadar olan süreçte gittikçe artan bir ilgi ile araştırılmaya devam edilmektedir.

VEGF’lerin Yapısı ve Üretimi

VEGF, homodimerik glikoproteinler ile disülfit bağı bulunan 45 kDa ağırlığında bir mitojendir. Endotelyal hücre proliferasyonu ve migrasyonu için esansiyeldir. Yapılan DNA analizleri sonucunda VEGF’nin 121, 165, 189 ve 206 aminoasit içeren dört değişik moleküler yapıda olduğu belirlenmiştir. Tüm bu varyasyonlar bir tek genden “alternative splicing” ismi verilen bir işlem ile üretilirler. İzoformlar arasındaki majör fark heparine olan afiniteleridir, VEGF 121 hariç hepsi heparine bağlanırlar.

VEGF Ailesinin Üyeleri

Bugüne kadar VEGF ailesinin; VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E ve PIGF (Plasental büyüme faktörü) olmak üzere altı üyesi tespit edilmiştir. İçlerinden VEGF-A, VEGF ligand ailesinin en çok araştırılmış ve anlaşılmış üyesidir. Kan damarları vaskülogenez ve anjiogenez olmak üzere iki ana mekanizma ile şekillenirler. Vaskülogenez, mezodermal öncülerden endotelyal hücrelerin farklılaşmasıdır ve embriyonik gelişim sırasında şekillenir. Anjiogenez ise mevcut damarlardan yeni damarların kurulmasıdır.

VEGF-A, vasküler gelişmede önemli ve kritik bir göreve sahiptir. Embriyogenez sırasında organ oluşması ve farklılaşması için zorunlu olan damarsal gelişimde rol almaktadır, yetişkinlerde ise üreme ve yara iyileşmesi için gereklidir. VEGF geninin mutasyonu sıklıkla VEGF üretimini engelleyen, öldürücü niteliktedir. Bu mutasyonlar embriyo fenotipinin oluşmasını ve dolayısıyla embriyo gelişimini engeller.

VEGF Reseptörleri (VEGFR)

VEGF ailesinin etkilerini gösterebilmeleri için endotel hücreleri üzerinde bulunan özgün transmembran tirozin kinaz reseptörlerine bağlanmaları gereklidir. Bu reseptörler VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, nörofilin-1 ve nörofilin-2’dir. Aşağıdaki şekilde görüleceği üzere, VEGF-A etkilerini VEGFR-1 ve VEGFR-2 reseptörlerine bağlanarak gösterir. VEGF-B; VEGFR-1’e bağlanarak monositlerin aktivasyonu ve farklılaşmalarında görev alır. VEGF-C; VEGFR-2 ve VEGFR-3’e bağlanarak vasküler ve lenfatik endotelyal hücrelerde mitojenik etkiye neden olur. VEGF-D; VEGFR-2 ve VEGFR-3’e bağlanarak VEGF-C’ye benzer görevler üstlenirler. VEGF-E güçlü bir mitojen ve permeabilite arttırıcı faktördür, VEGFR-2’ye seçici olarak bağlanarak etkisini gösterir. PIGF ise VEGF-B gibi VEGFR-1’e bağlarak etkisini gösterir. VEGFR-1 ve VEGFR-2 özellikle vasküler endotel hücrelerde eksprese olur. VEGFR-3, embriyogenezde vasküler ve lenfatik hücrelerde eksprese olurken, daha sonra lenfatik endotelle sınırlı kalır. VEGF’lerin biyolojik etkilerini ağırlıklı olarak ortaya çıkartan reseptör VEGFR-2’dir.

VEGF moleküllerinin reseptörlere bağlandıkları bölüm, anti paralel homodimer ve birbirine kovalent olarak bağlanmış iki sülfit köprüsünden meydana gelmiştir. VEGF reseptörleri özgün ligandlarına bağlandıklarında dimerizasyona uğrayarak aktifleşirler. Aktif hale gelen VEGF reseptörleri hücre içerisinde sinyal iletisi sağlayan bazı proteinleri fosforile ederler. Bu olay da ikincil habercilerin oluşmasına katkıda bulunarak, mesajın hücre içinde taşınmasına olanak sağlar. Ayrıca heparan sülfat da VEGF’nin reseptörüne bağlanmasına yardım eder ve bu olayı düzenler.

VEGF ailesi üyeleri ve reseptörlerinin birbirleri ile etkileşimleri

VEGF’nin Üreme Süreçlerindeki Fonksiyonları

Dişi üreme süreçlerinde VEGF’nin rolü

Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), dişi reprodüktif kanalında folikül, korpus luteum ve plasentanın gelişimi için gerekli bir büyüme faktörüdür. Mayotik bölünmenin yeniden oluştuğu sırada gözlenen, mikrovasküler değişikliklere neden olan ve granuloza hücrelerince salınan anjiyogenik faktörlerden biridir. Fizyolojik şartlarda LH ve hCG, granuloza hücrelerinden VEGF mRNA ekspresyonunu etkileyen uyarıcılardır. VEGF’nin folikül sıvısının biyokimyasında değişikliklere yol açtığı hem hücresel, hem de kromozomal tabakalarda oositin gelişim potansiyelini etkilediği bilinmektedir.

VEGF, endotel hücreleri için seçici mitojenik etki gösteren ve anjiogenezi uyaran bir faktördür. 1993 yılında reprodüktif dokuda VEGF ekspresyonu ilk olarak fare, insan ve rat uterusunda kaydedilmiş, sonra inek, tavşan ve maymunda da belirlenmiştir. Yapılan araştırmalarda bu faktörün ve mRNA’sının uterusun başlıca epitel ve bağdoku tabakaları ile miyometriyumunda bulunduğu gözlenmiştir.

İleosekal bölgedeki VEGF’nin kaynağının çeşitli bağdoku hücreleri başta olmak üzere yüzey epitelinin özellikle kriptleşmiş bölgeleri olduğu ifade edilmektedir. Bu durumun ise kriptlerin proliferatif aktivitesiyle ilişkili olabileceği belirtilmektedir. Yapılan bir çalışmanın sonucuna göre bıldırcın oviduktunda VEGF’nin başlıca vagina ve uterus dışındaki tüm bölümlerde, lumeni çevreleyen epitelyum hücrelerinde lokalize olduğu da görülmüştür.

Sığırlarda, VEGF’nin granuloza hücreleriyle işbirliği sayesinde folliküler gelişimi arttırıcı etkisinin yanısıra in vitro maturasyonda da kullanıldığında, yararlı etkileri olabilmektedir. Bu faktör aynı zamanda oviduct permiabilitesini düzenlemesi ile  fertilizasyon ve embriyo gelişimi için uygun ortamın sağlanmasında önemli bir rol oynamaktadır. Büyüyen ovaryum folikülünde RIA ile ölçülen immünoreaktif VEGF’nin oositin ovulasyonunda en yüksek seviyeye ulaştığı tespit edilmiştir. Ayrıca yapılan bir çalışmada VEGF’nin eksojen kullanımının FSH ile sinerjik etki gösterdiği ve sığır embriyolarında bölünmeyi arttırdığı da belirlenmiştir.

VEGFR ve VEGF seviyesi menstrüasyon ve östrojenik proliferasyon fazında düşük düzeydedir, salgı fazında seviyesi artmaya başlar. VEGFR ve VEGF salınımı progestasyonel salgı fazında ovulasyon sonrası en yüksek seviyesine ulaşır. Döllenme gerçekleşmez ise VEGFR ve VEGF seviyesi azalmaya başlar ve eski seviyesine iner. Eğer döllenme gerçekleşirse VEGFR ve VEGF seviyesi post-implantasyon dönemde artmaya devam eder.

Erkek üreme süreçlerinde VEGF’nin rolü

Son çalışmalar VEGF’nin erkek bireylerde de önemli fonksiyonlara sahip olduğunu göstermektedir. VEGF, erkek genital sisteminde leyding ve sertoli hücreleri, epididimis peritübüler hücreleri, prostat epiteli ve seminal vezikül gibi çeşitli hücre tipleri tarafından salgılanmaktadır. Sığırlarda yapılan araştırmaların sonuçlarına göre spermatogenez üzerinde önemli etkileri olduğunu düşünülmektedir.

VEGF’nin Meme Bezi Gelişimi ve Laktasyondaki Fonksiyonları

Vasküler ağ sisteminin kurulması meme bezi gelişimi ve fonksiyonuna etki eden kritik unsurlardandır. VEGF daha önce de bahsedildiği gibi epitelyal ve stromal interaksiyonlarda görev alan vasküler gelişimi düzenleyen güçlü bir anjiyogenik ve geçirgenlik faktörüdür. Nullipar dişi fare meme bezlerinde ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yöntemiyle yapılan VEGF analizlerinde üç VEGF izofomunun (VEGF 120, 164, 188) mRNA'sına rastlanmıştır. Gebelikte VEGF 188 seviyesinde düşüş olduğu laktasyondan sonra saptanamadığı, VEGF 120 ve VEGF 164 mRNA'larında ise artış gerçekleştiği belirlenmiştir. Ayrıca sonuçlar VEGF transkripsiyonunun meme bezi içinde özelleşmiş belirli hücre tipleri tarafından gerçekleştirildiğini göstermiştir.

Meme dokusunda VEGF 165b'nin fizyolojik rolünü tespit edebilmek için transgenik (TG) farelerde fare meme tümör virüsü (MMTV) kullanılarak yapılan bir araştırmada farenin meme gelişimi sırasında meme dokusundaki VEGF 165b ekspresyonu arttırılmıştır. TG anne ve TG olmayan babadan meydana gelen yavrularda doğumdan kısa bir süre sonra ölüm gerçekleştiği görülmüştür. Ayrıca dişi TG farelerde daha az kan damarı oluşumu gerçekleştiği, meme dokusunda daha az kan olduğu, alveolar yapının yağ pedinde bozulma meydana geldiği ve üretilen süt miktarının yavruların beslenmesi için yeterli olmadığı belirlenmiştir. Bu bulgular VEGF 165b'nın aşırı endojen ekspresyonunun meme bezinde anjiyogenezi inhibe özellikte olduğunu, memede alveolar gelişimin düzgün gerçekleşebilmesi ve süt üretimi için VEGF izoformları arasında denge bulunması gerektiğini göstermektedir.

VEGF’nin Kıl Folikülü ve Lif Oluşumundaki Fonksiyonları

VEGF, vaskülarizasyonu teşvik ederek lif büyümesine katkıda bulunmaktadır. VEGF, kıl kökünü besleyen kan damarı oluşumunun desteklenmesi ve hücrelerinin karşılıklı adezyonunu sağlanması nedeniyle normal kıl gelişimi için gereklidir.

Kıl folikülü ve ilişkili kan damarları

Lif büyüme döngüsünde VEGF sentezi

Farelerde yapılan çalışmalara göre, lif büyüme döngüsünün anajen evresinde perifoliküler kılcal damar oluşumunda artış görülmekte, anajen evreden katajen evreye geçişte perifoliküler kılcal damarlarda azalış gerçekleşmektedir. Telojen evrede ise azalan VEGF sentezi sonucunda damarlarda gerçekleşen regresyon kıl üretimini ayrıca sekteye uğratmakta ve kıllarda dökülme görülebilmektedir. Perifoliküler anjiyogenezdeki bu dönüşümsel değişimlerin gerçekleşmesini sağlayan VEGF mRNA ekspresyonu, dermal papilla hücreleri tarafından değil, dış kök kılıfı foliküler keratinositleri tarafından sağlanmaktadır.

Transgenik olarak dış kök kılıfı keratinositlerinden aşırı VEGF üretimi gerçekleştirildiğinde, kıl foliküllerinin güçlü perifoliküler vaskülarizasyonuna bağlı olarak kıl foliküllerinde büyüme, kıl uzama hızında artış ve kıl gövdesinde kalınlaşma görülmektedir.

VEGF’nin Büyüme ve Gelişme Üzerindeki Fonksiyonları

VEGF, anjiogenez ve vaskülogenezdeki rollerinin yanı sıra yara iyileşmesi ve kemik gelişimi gibi etkilere de neden olan bir büyüme faktörüdür. Büyüme ve gelişmenin normal şekilde gerçekleşebilmesi için varlığı gereklidir. VEGF’nin büyüme ve gelişmedeki rollerini belirlemeye yönelik yapılan çalışmaların çoğu insanlar ve kobaylar üzerindedir, hayvansal üretimde yararlanılan hayvanlar üzerindeki etkilerini belirlemeye yönelik çalışmalar yeterli düzeyde değildir.

Kemik gelişiminde VEGF’nin rolü

Kıkırdağın epifizyal büyüme plağı bölgesindeki hipertrofik kondrositlerden VEGF ekspresyonu gerçekleşmektedir. Endokondral kemik oluşumunda VEGF’nin rolünü belirlemek için farelerde yapılan bir araştırmada reseptör kimerik proteinler kullanılarak VEGF baskılandığında trabeküler kemik oluşumunda bozulma belirlenmiştir. Kondrositlerin proliferasyon, farklılaşma ve matürasyonları görünüşte normal olmasına rağmen rezorpsiyonunun inhibe edildiği gözlenmiştir. Anti-VEGF uygulamasının sonlandırılmasının ardından kapiller invazyon, kemik büyümesinin düzenlenmesi ve hipertrofik kıkırdak rezorpsiyonunda normalleşme gerçekleşmiştir.

Kemikte VEGF’nin etki yolları

Organ gelişiminde VEGF’nin rolü

VEGF'nin yeni doğan farelerin gelişimleri üzerindeki etkilerini saptamak için yapılan araştırmalar VEGF yetersizliğinin büyüme hızını azalttığını göstermiştir. Ayrıca çalışmalarda, böbrek ve mide boyutunda azalma gerçekleşirken, kolon ve dalak ağırlığında nispeten artış olduğu ancak histolojik fark görülmediği belirlenmiştir. Son yıllarda yapılan araştırmaların sonuçları, adipoz dokudaki VEGF’nin diyete bağlı obesite ve insülin direncinin önlenebilmesi açısından önemli bir potansiyele sahip olduğunu da göstermektedir.

Kaynaklar:
Bulgurcuoğlu S, Özsait B, Attar E. 2003. Büyüme faktörlerinin oosit ve embriyo gelişimi üzerindeki etkisi. İstanbul.
Caires KC, Avila J, McLean DJ. 2009. Vascular endothelial growth factor regulates germ cell survival during establishment of spermatogenesis in the bovine testis. USA.
Demirci U. 2006. Karaciğer hastalıklarında vasküler endotel büyüme faktör düzeyleri. İstanbul.
Elias I, Franckhauser S, Ferré T, Vilà L, Tafuro S, Muñoz S, Roca C, Ramos D, Pujol A, Riu E, Ruberte J, Bosch F. 2012. Adipose tissue overexpression of vascular endothelial growth factor protects against diet-induced obesity and insulin resistance. Spain.
Einspanier R, Schönfelder M, Müller K, Stojkovic M, Kosmann M, Wolf E, Schams D. 2002. Expression of the vascular endothelial growth factor and its receptors and effects of VEGF during in vitro maturation of bovine cumulus-oocyte complexes (COC). Germany.
Gerber HP, Vu TH, Ryan AM, Kowalski J, Werb Z, Ferrara N. 1999. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation. USA.
Harem IS, Harem MK, Sarı EK, Sözmen M. 2009. Fibroblast growth factor-2 and vascular endothelial growth factor expression in the ileocecal region of quail (Coturnix coturnix japonica). USA.
Harem IS, Harem MK, Sarı EK, Sözmen M. 2013. Bıldırcın (Coturnix Coturnix Japonica) oviduktunda fibroblast büyüme faktörü-2 ve vasküler endotel büyüme faktörü ekspresyonu. Şanlıurfa.
Hovey RC, Goldhar AS, Baffi J, Vonderhaar BK. 2001. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor expression in epithelial and stromal cells during mouse mammary gland development. Molecular Endocrinology. USA.
Huppertz B, Yaba A, Demir R. 2010. Vasculogenesis and angiogenesis in the endometrium during menstrual cycle and implantation. USA.
Hyder SM, Stancel GM. 1999. Regulation of angiogenic growth factors in the female reproductive tract by estrogens and progestins. USA.
Maes C, Carmeliet G, Schipani E. 2012. Hypoxia-driven pathways in bone development, regeneration and disease. Belgium.
Matthews JA, Sala FG, Speer AL, Li Y, Warburton D, Grikscheit TC. 2012. Mesenchymal-specific inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) attenuates growth in neonatal mice. USA.
Pavlakovic H, Becker J, Albuquerque R, Wilting J, Ambati J. 2010. Soluble VEGFR-2: an antilymphangiogenic variant of VEGF receptors. Germany.
Sağlam DA. 2006. Primer akciğer kanserli hastalarda serum vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve serum VEGF seviyeleri ile nöron spesifik enolaz, CYFRA21-1, karsinoembryojenik antijen, CA125 ve laktat dehidrojenaz serum seviyeleri arasındaki ilişki. Bursa.
Smith KA, Kirkpatrick N, Madden LA, Topping KP, Monson JR, Greenman J. 2003. Isolation and characterisation of vascular endothelial growth factor-165 specific scFv fragments by phage display. United Kingdom.
Turan B. 2010. Memeli çiftlik hayvanlarında büyüme faktörleri ve lif üretimi biyolojisi. Ankara.
Qiu Y, Bevan H, Weeraperuma S, Wratting D, Murphy D, Neal CR, Bates DO, Harper SJ. 2007. Mammary alveolar development during lactation is inhibited by the endogenous antiangiogenic growth factor isoform, VEGF 165b. United Kingdom.
Yazır Y, Gonca S, Filiz S, Dalçık H. 2004. Endotel hücreleri için önemli bir protein ailesi; Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (VEGF), ailenin üyeleri, yapısı ve sentezi. Kocaeli.
Yano K, Brown LF, Detmar M. 2001. Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis. USA.
Yayını paylaş:
author

Hakkımda

Ben Veteriner Hekim Onur Çelikörs, 1989 yılında Ankara'da dünyaya geldim. Ankara Üniversitesi Ziraat Fakültesi'nden 2011 yılında mezun oldum ve yüksek lisansımı 2014 yılında Zootekni Anabilim Dalı'nda tamamlayarak Ziraat Yüksek Mühendisi unvanı aldım. Askerlik görevimi yerine getirdikten sonra, Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi'nde başladığım Veteriner Hekimliği eğitimimi 2020 yılında tamamladım. Bu web sitesinde hayvan sağlığı ve hayvansal üretim konularında yazılarımı yayınlıyorum.

0 yorum:

Yorum Gönderme