Trombosit kaynaklı büyüme faktörünün hayvansal üretimde rolü - Onur Çelikörs

Trombosit kaynaklı büyüme faktörünün hayvansal üretimde rolü


Pıhtılaşmış kandan elde edilen serumda, kültür ortamda fibroblast ve bağ doku hücrelerini çoğaltan bir maddenin varlığı tespit edilmiş, daha sonraki araştırmalarda bu maddenin trombositler tarafından salındığı anlaşılmış ve bu maddeye trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ismi verilmiştir.

PDGF’nin Yapısı ve İzoformları

PDGF; 30 kDa ağırlığında, yüksek seviyede bazik özellikte, dimerik bir glikoproteindir. Trombositlerin alfa granülleri içinde bulunurlar. Dört farklı gen tarafından kodlanan, dört farklı polipeptit zincirine (A, B, C, D) sahiptir. Genellikle eşit büyüklükte ve moleküler ağırlıkta bulunan iki zincirin disülfit bağı ile birleşmesi sonucunda meydana gelirler.

PDGF zincirleri homodimer ve heterodimer alt ünitelerden oluşmuş olup, PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC ve PDGF-DD olmak üzere beş farklı izoformu vardır. Bu izoformlardan PDGF-AA, PDGF-BB ve PDGF-AB klasik olarak bilinen PDGF zincirleridir. Bu üç izoformun biyolojik aktiviteleri temelde benzer olup, B ünitesi mitogenezi biraz daha güçlü uyarıcı etkide bulunabilmektedir.

PDGF’nin Salınımı ve Genel Özellikleri

PDGF, trombositler başta olmak üzere makrofajlar, düz kas hücreleri, astrositler, endotel hücreleri, megakaryositler ve blastosit gibi embriyo hücreleri ile çeşitli tümör hücreleri tarafından üretilir ve salınırlar. Trombositlerin içinde depolanırlar. PDGF, makrofajlar ve polimorf nüveli lökositlerin kemotaksisini uyarırken, fibroblast ve düz kas hücrelerinde hem kemotaksis hem mitogenezi uyarır. Kollajen, hyalüran ve fibronektin sentezi üzerinde etkilidir ve kollajenaz aktivitesini arttırır. En önemli etkisi ise hücre çoğalması ve protein sentezi üzerinedir. IGF-I gibi büyüme faktörleri ile birlikte aynı ortamda bulunduğunda, sinerji göstererek, hücre bölünmesini tetikleyici etkisi daha fazla artmaktadır.

PDGF Reseptörleri (PDGFR)

PDGF ailesinin üyeleri hücre zarında bulunan, glikoprotein yapıdaki ve tirozin kinaz aktivitesi gösteren PDGF reseptörlerine (PDGFR) bağlanarak aktifleşirler. PDGF reseptörleri α ve β olmak üzere iki farklı tipte bulunup αα-PDGFR, αβ-PDGFR ve ββ-PDGFR şeklinde üç reseptör kombinasyonuna sahiptir. PDGF ailesi üyelerinin hangi reseptör kombinasyonlarına bağlanmakta oldukları aşağıdaki şekilde görülmektedir.

PDGF ailesi üyelerinin PDGF reseptörleri ile ilişkileri

PDGF-CC özellikle αα-PDGFR ve αβ-PDGFR ile etkileşimde bulunur. PDGF-AA sadece αα-PDGFR ile birleşir. PDGF-AB, αα-PDGFR ve αβ-PDGFR ile yüksek afiniteyle, ββ-PDGFR ile düşük afiniteyle birleşir. PDGF-BB her üç reseptör kombinasyonuna da yüksek afinite ile bağlanır. PDGF-DD ise ββ-PDGFR ile birleşirken yüksek afinite gösterir ancak αβ-PDGFR ile düşük afinite ile bağlanır. Reseptörün kinaz aktivasyonunu gerçekleştirebilmesi için dimerizasyon ön koşuldur. Reseptörler ile PDGF’lerin birleşmelerinin ardından dimerizasyon ve fosforilasyon gerçekleşir. Bunun ardından hücredeki fonksiyonları ortaya çıkar.

PDGF reseptörlerinin sayısı IL-1 (interlökin-1) gibi inflamatuar sitokinlerin varlığıyla düzenlenmektedir. Ayrıca PDGF’nin bir alandaki konsantrasyonu, hangi hücrelerin ona daha çok yanıt verme yeteneğinde olduğunu gösterir, çünkü farklı hücreler farklı PDGF konsantrasyonları ile o ortama çekilirler.

Yaralanma sonrası ortama çıkan trombositlerden fazla miktarlarda salgılanan PDGF, yara bölgesine göç eden nötrofil monosit ve fibroblaslar için kemotaktik olduğu ilk gösterilen büyüme faktörüdür. PDGF, büyümeyi arttırma, kemotaksis, dokuların şekillenmesi, yara iyileşmesi, anjiyogenesis ve iskelet-kas rejenerasyonları gibi birçok önemli fonksiyona sahiptir. Artritis, arthelerosclerosis ve kemik iliği fibrozlarını içeren patolojik durumlarda PDGF’nin düzenleyici rolü vardır. Ayrıca erken embriyonik dönemde PDGF’ler mitojenler gibi davranarak farklılaşmamış mezenşim hücrelerinin ve bazı progenitör hücrelerin çoğalmasını da sağlarlar.

PDGF’lerin Üreme Süreçlerindeki Fonksiyonları

Trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), diğer büyüme faktörleri gibi memeli embriyogenezindeki büyüme ve farklılaşmanın kontrolünde rol oynayan genellikle maternal kaynaklı önemli bir proteindir. Farelerde yapılan bir in vitro çalışmada, 2 hücreli bir embriyonun hücrelerinden birine endojen PDGF geni de baskılanmış durumda iken mutant PDGF geni enjekte edilmiş ve enjeksiyonun yapılmadığı diğer hücre ile karşılaştırıldığında mutant alıcıda daha ileri olan hücre bölünmelerinde belirgin bir azalma saptanmıştır. Enjeksiyonun yapılmadığı hücrelerde ise blastosite ulaşılmıştır. Bu bulgu PDGF’nin erken fare embriyolarında otokrin mekanizmalar yoluyla hücre bölünmelerini ilerletici rolü olduğunu göstermektedir.

PDGF, erken embriyonik dönemde mitojenler gibi çalışarak farklılaşmamış mezenşim hücrelerinin ve bazı progenitör hücrelerin çoğalmasını sağlar. Sonraki dönemlerde ise, doku şekillenmesi ve hücrelerin farklılaşmasında etkili olurlar. Gebeliğin ilk trimestrinde plasentadan üretilen PDGF'nin embriyogenezde önemli bir rol oynayabileceği tahmin edilmektedir. Yeni doğan sıçanların aorta düz kas hücrelerinden, hayvan erişkin hale gelene kadar PDGF üretilir ve salınır. Bu bulgu, embriyogenezde olduğu gibi doğumdan sonraki gelişim döneminde de PDGF'nin görev aldığını göstermektedir.

Farelerde yapılan çalışmalara göre PDGF-A, PDGF-B ve PDGFR-α, testislerin sertoli hücrelerinden salınır. PDGF-C ve PDGFR-α, mezonefroz/gonad sınırından salınmaktadır. PDGFR-α hem fötal hem de yetişkin leydig hücrelerinin ve intersitisyel hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını sağlar.

PDGF’lerin Kıl Folikülü ve Lif Oluşumundaki Fonksiyonları

PDGF, pek çok hücre tipi için güçlü bir mitojenik faktör olmasının yanı sıra kıl folikülünün gelişimi ve vaskülogenezi için de büyük önem taşımaktadır. Mezenşimal kaynaklı dermal papilla hücreleri (DPC) ve epitelyal foliküler keratinositlerde (FK) PDGF ve reseptörlerini incelemek için yapılan çalışmalarda FK'larda α ve β PDGF reseptörlerinin bulunduğu, DPC'lerde ise sadece β PDGF reseptörlerinin varolduğu görülmüştür. PDGF ligandlarının ekspresyonları incelendiğinde FK'lardan PDGF-A ve PDGF-B sentezlenmesine rağmen DPC'lerden sadece PDGF-A sentezlendiği belirlenmiştir.

PDGF-A eksikliğinde kıl fenotipinde meydana gelen değişimler

PDGF-A geni mutasyonu taşıyan ve taşımayan farelerin deri ve kıl fenotiplerini karşılaştırmaya yönelik bir araştırmada, PDGF-A eksikliği görülen farelerin normal farelere kıyasla daha ince kıl, ince dermis, biçimsiz kıl folikülü, küçük dermal papilla ve anormal dermal kılıfa sahip oldukları belirlenmiştir. Bu sonuçlar, epidermal PDGF-A'nın dermal papilla, mezenşimal kılıf ve dermal fibroblast oluşumuna katkıda bulunduğunu desteklemektedir.

Kıl döngüsünün çeşitli aşamalarında PDGF-A’nın rolü

PDGF’lerin Büyüme ve Gelişme Üzerindeki Fonksiyonları

PDGF, hem doğum öncesi hem de doğumdan sonrası dönemde büyüme ve gelişme üzerinde önemli etkilere sahiptir, özellikle böbrek, kan damarı, akciğer ve merkezi sinir sistemi gelişiminde rol oynar ayrıca bağ dokusu oluşumu ve yara iyileşme sürecinde de görev alır. Düz kas hücreleri ve fibroblastlar için majör mitojendir. Aktin filament sisteminin yeniden düzenlenmesini sağlar. Yapılan araştırmalarda PDGF’nin aşırı ekspresyonunun ateroskleroz (damar sertliği), akciğer fibrozisi, böbrek fibrozisi, karaciğer sirozu ve myelofibrozis gibi patolojilere neden olabileceği tespit edilmiştir.

PDGF’lerin iskelet sistemi üzerindeki etkileri

PDGF’nin lokal in vivo uygulamasının osteoblastlara mitojen etkisi olduğu için kırık kemiklerin iyileşmesini hızlandırdığı yapılan çalışmalarda belirlenmiştir. PDGF’nin kemik oluşumu üzerindeki etkilerinin belirlemeye yönelik araştırmalarda kemik erimesini önleyici etkileri olduğu ve uygulamasının omurga kemik yoğunluğunu %9 ve bütün iskelet yoğunluğunu ortalama %5,8 arttırdığı tespit edilmiştir. PDGF, alendronat ile birlikte uygulandığında ise omurga kemik yoğunluğunda %18, ortalama iskelet yoğunluğunda %12,8 artış gerçekleştiği belirlenmiştir. Ayrıca PDGF uygulamasının vücut yağında düşüşe neden olduğu da görülmüştür.

Kaynaklar:
Aydemir B, Sarı E. 2009. Platelet kaynaklı büyüme faktörünün yapısı, fonksiyonları ve gelişim üzerine etkileri. Erzurum.
Betsholtz C, Karlsson L, Lindahl P. 2001. Developmental roles of platelet-derived growth factors. USA.
Brennan J, Tilmann C, Capel B. 2003. Pdgfr-alpha mediates testis cord organization and fetal Leydig cell development in the XY gonad. USA.
Floege J, Eitner F, Alpers CE. 2008. A new look at platelet-derived growth factor in renal disease. Germany.
Heldin CH, Westermark B. 1999. Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth factor. Sweden.
Kamp H, Geilen CC, Sommer C, Blume-Peytavi U. 2003. Regulation of PDGF and PDGF receptor in cultured dermal papilla cells and follicular keratinocytes of the human hair follicle. Germany.
Karlsson L, Bondjers C, Betsholtz C. 1999. Roles for PDGF-A and sonic hedgehog in development of mesenchymal components of the hair follicle. Sweden.
Larson RC, Ignotz GG, Currie WB. 1992. Platelet derived growth factor (PDGF) stimulates development of bovine embryos during the fourth cell cycle. USA.
Mitlak BH, Finkelman RD, Hill EL, Li J, Martin B, Smith T, D'Andrea M, Antoniades HN, Lynch SE. 1996. The effect of systemically administered PDGF-BB on the rodent skeleton. USA.
Palmieri S, Biggers JD, Mercola M. 1991. Expression of PDGF-A chain and the PDGF-a receptor during mouse embriyogenesis suggests possible rol in cell cycle conrol. Serono Sympos on Preimplantation embriyo. USA.
Tabur H. 2007. Matür tavşanlarda tam kat eklem kıkırdak defektlerinin iyileşmesinde trombosit kökenli büyüme faktörünün rolü. Şanlıurfa.
Yayını paylaş:
author

Hakkımda

Ben Veteriner Hekim Onur Çelikörs, 1989 yılında Ankara'da dünyaya geldim. Ankara Üniversitesi Ziraat Fakültesi'nden 2011 yılında mezun oldum ve yüksek lisansımı 2014 yılında Zootekni Anabilim Dalı'nda tamamlayarak Ziraat Yüksek Mühendisi unvanı aldım. Askerlik görevimi yerine getirdikten sonra, Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi'nde başladığım Veteriner Hekimliği eğitimimi 2020 yılında tamamladım. Bu web sitesinde hayvan sağlığı ve hayvansal üretim konularında yazılarımı yayınlıyorum.

0 yorum:

Yorum Gönderme