İnsülin benzeri büyüme faktörlerinin hayvansal üretimde rolü - Onur Çelikörs

İnsülin benzeri büyüme faktörlerinin hayvansal üretimde rolü


İnsülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-I ve IGF-II), 1978 yılında Rinderknecht ve Humbel tarafından keşfedilmişlerdir. IGF’lerin büyüme üzerindeki birçok etkisi insülin hormonunun etkilerine benzer olduğundan dolayı insülin benzeri büyüme faktörü olarak isimlendirilmişlerdir. Temel olarak hepatosit ve fibroblastlarca sentezlenirler.

IGF-I ve IGF-II’nin Yapısı

IGF’ler proinsülin ile yaklaşık %42 homolog yapıya sahiptirler. İnsülinden farklı olarak, molekül yapılarında C zincirleri ayrılmamıştır ve A zincirlerinin ucunda D domeni denilen bir uzantı vardır. IGF-I 70, IGF-II ise 67 aminoasitten oluşan tek zincirli polipeptitlerdir. IGF’ler yaklaşık 7 kDa ağırlığında olup, düşük moleküler ağırlıktaki büyüme faktörlerindendir.

IGF-I’in aminoasit sekansı

IGF ailesinin temel iki formu olan IGF-I ve IGF-II yapısal olarak birbirlerine benzemekle birlikte ayrı genler tarafından kodlanmışlardır. IGF-I ve IGF-II’nin birbirinden ayrı reseptörleri vardır. İnsülin ve IGF-I’in reseptörü birbirlerine yaklaşık %38 oranında benzerlik gösterirler.

IGF’lerin Salınımı ve Etki Yolları

IGF’ler birçok hücre ve dokuda hem metabolik aktiviteyi hem de büyümeyi etkilemektedir. Büyümede hemen hemen her yerde bulunup, hücre döngüsü progresyon faktörleri ve farklılaşma için mitojen ve morfojen roller üstlenirler. Memelilerde hücre metabolizmasında rol oynarlar,  etkilerini esas olarak prenatal ve postnatal gelişme üzerinde gösterirler. Ayrıca hücreleri apoptozise karşı koruyucu etkileri vardır. Postnatal yaşam boyunca dolaşımda anlamlı seviyelerde bulunurlar ve insüline benzer dozlarda glukoregulatuar ve mitojenik özellik gösterirler.

Dolaşımda bulunan IGF’ler karaciğer tarafından üretilirler ve hedef hücrelerdeki fonksiyonları endokrin mekanizmalar ile kontrol edilir. Buna karşın hepatik dokular haricinde lokal olarak üretilen IGF’ler hedef hücreleri üzerindeki fonksiyonlarını parakrin ve/veya otokrin yollar ile gerçekleştirirler. IGF-I, normal büyüme ve gelişimde, doku onarımı ve düzenlenmesinde, DNA sentezinde ve dokuların çeşitliliğinde önemli görevler üstlenir. IGF-I’in yetersiz salgılandığı canlılar normal büyüme gösteremezler. Serum IGF-I esas olarak karaciğer ve böbreklerden, bunun yanında daha az miktarda endotel, düz kas hücreleri ve kardiyak miyositlerden eksprese olan bir proteindir.

Serum IGF-I düzeyleri yaşlılarda erişkin gençlere oranla %20-80 daha düşüktür. Bunun sebebi yaşlanma ile birlikte GH salınımında düşüş meydana gelmesidir. Çünkü insülin ve GH, IGF-I sekresyonunu sitümüle ederken; IL-I (İnterlökin-I) ve kortizol, IGF-I’in sekresyonunu inhibe edici özellik göstermektedir. Ayrıca büyüme hormonunun üretiminin azalmasıyla IGF-I’in üretimi negatif feedback yoluyla da inhibe edilebilir.

IGF Bağlayıcı Proteinler (IGFBP)

IGF’lerin hedef dokulara taşınmasını sağlayan yapılar IGF bağlayıcı proteinlerdir (IGFBP). IGFBP’ler altı yüksek afiniteli protein ailesinin bir üyesidir. Vücuttaki IGF’nin fonksiyonu ve yarılanma ömrü, yüksek afıniteli bağlanma proteinleri (IGFBP’ler) ile modifiye edilmektedir. Bazı IGFBP'ler, sirkülasyonda bulunan IGF’lere (esas olarak IGFBP-5) bağlanırlar, IGF’leri damar sisteminin dışına taşırlar ve onları hedef hücrelerde lokalize ederler. IGFBP’lerin IGF-I ve IGF-II için afinitesi, IGF-I reseptörlerininkinden daha fazladır. Plazmada en fazla bulunan IGFBP üyesi IGFBP-3’tür ve IGF-I için afinitesi en yüksek olanıdır. Genellikle doymuş durumdadır. IGFBP-3’ten sonra dolaşımda en çok bulunan IGFBP üyesi ise IGFBP-2’dir.

IGF Reseptörleri (IGFR ve IR)

Diğer büyüme faktörlerinde olduğu gibi IGF’ler de hücrelerdeki biyolojik fonksiyonlarını hücre yüzeyinde bulunan reseptörlere bağlanarak sağlarlar. IGF reseptörlerinin sayısı ve afinitesine göre IGF’lerin etkileri artar veya azalır. IGF’ler için iki tip spesifik reseptör mevcuttur (Tip 1 ve Tip 2), ancak IGF’ler insülin reseptörlerine de bağlanabilmektedir.

Tip 1 IGF reseptörleri insülin reseptörlerine (IR) oldukça benzerler. Tirozin kinaz büyüme faktörü reseptörlerinin bir üyesi olan IGF-I reseptörü (IGF-IR) hücre dışı iki alfa ünitesi ve iki transmembran beta ünitesi içeren bir glikoproteindir. İnsülin ve bazı benzer ligandları da özel olarak bağlayabilir ancak IGF-I reseptörü IGF-I’i IGF-II ve insüline kıyasla 10 ila 100 kat daha fazla afinite ile bağlar. Tip 1 IGF reseptörü tirozini otofosforilize eden bir proteokinazdır. Ayrıca IGF sisteminde büyümenin düzenlenmesi ve metabolik yanıt için kritik belirleyici bir reseptördür.

IGF-I ve IGF-II’nin temel biyolojik etkileri IGF-IR aracılığı ile meydana gelmektedir. IGF-II reseptörü (IGF-IIR), hem IGF-I reseptöründen hem de insülin reseptöründen farklı bir yapı gösterir. Ekstrasüllüler olarak yerleşen uzunlamasına devam eden zinciri takiben kısa bir transmembran zincire sahiptir ve tirozin kinaz aktivitesinden yoksundur. Bu reseptöre insülin bağlanamaz. IGF-I ise çok küçük bir oranda bağlanma gösterebilir. IGF-II’yi IGF-I’e oranla yüz kat daha fazla afinite ile bağlar. Reseptörün hücredeki fonksiyonları tam olarak bilinmemekle birlikte peptit metabolizması ve yıkımından sorumlu olduğu düşünülmektedir.
 
IGF-I, IGF-II, insülin ve reseptörlerinin etki yolları

Gerek insülin gerekse IGF-I reseptörünün uyarılması, hücre içinde aynı ilk uyarıyı başlatır. IGF’ler in vitro etkisini ya akut olarak protein ve karbonhidrat metabolizması üzerine anabolik etkisiyle ya da uzun dönemde hücre çoğalması ve farklılaşması  üzerine yapar. Hücre siklusunda DNA sentez ve hücre replikasyonunu uyarması çok önemlidir. Sessiz fibroblastların G0 fazından G2 fazına girmeleri için IGF-I molekülüne gerek vardır. IGF-I’in hücre siklusunun G1 ile S fazı arasında etkili olduğu ve bunu IGF-I reseptörü ile yaptığı, sonuçta hücresel transformasyon riskini artırdığı görülmüştür.

IGF’lerin Üreme Süreçlerindeki Fonksiyonları

IGF-I ve IGF-II hücre metabolizması, proliferasyon ve farklılaşmadaki rollerinin haricinde en önemli etkilerini üreme süreçlerinde gösterirler. Özellikle fötal ve postnatal gelişimde çok önemli görevlerde yer alırlar. Güçlü granuloza hücre mitojenidirler ve FSH ile LH’ın reseptörlerine bağlanma kapasitelerini arttırırlar. Ayrıca bulgular IGF’lerin FSH regülasyonunu sağlayarak granuloza hücrelerinin indüklenmesinde sinerjistik etkisi olduğunu da göstermektedir.

Sığırlarda yapılan araştırmalar IGF-I ve insülin hormonunun progesteron üretimini arttırıcı etkileri olduğunu göstermiştir. Yine sığırlar üzerinde yapılan birkaç çalışmada terminal büyüme sırasında lokal ovaryum kökenli IGF sistemi ile foliküler hücre proliferasyonu ve değişiminden sorumlu gonadotropinler arasında etkileşim olduğundan bahsetmektedir. Aynı zamanda IGF’lerin tekaintestinal hücrelerde LH ve androjen üretimini uyaran hCG (insan koryonik gonadotropin) hormonunu arttırdığı da bilinmektedir.

Oosit olgunlaşmasında IGF-I’in rolü

IGF-I birçok türde oosit olgunlaşmasını stimüle eden ve daha sonra embriyo gelişimini sağlayan bir faktördür. Mandalarda yapılan bir çalışmada IGF-I’in granulosa hücrelerinin proliferasyonu ve oositlerin olgunlaşmasında etkili olduğunu gösterilmiş, ayrıca IGF-I’in varlığında olgunlaşmış oositlerin bölünme oranlarında ve blastosit aşamasına geçişlerinde önemli bir artışa neden olduğu görülmüştür. 

Gebelikte fötal dokularda IGF’lerin rolü

İnsanlarda gebelik döneminde, 9. haftadan itibaren birçok fötal dokuda IGF-I saptanmıştır. Fötal IGF düzeyleri gebelik boyunca artar ve termde erken gebelik düzeylerinin 2 katına çıkar. Erken gebelikte IGF konsantrasyonları ekstraembriyonik boşlukta ve amniotik sıvıda maternal serumdan belirgin ölçüde yüksektir. Bu fötal membranlarında IGF-I’i sentez ederek fötal büyümeyi etkiledikleri iddiasını ortaya çıkartmıştır. Ayrıca küçük bir grup kısrakta yapılan araştırmada IGF-I konsantrasyonunun gebelik oranıyla pozitif korelasyona sahip olduğu tespit edilmiştir. 

IGF-I oluşumu fetusta başlar ve bir ömür boyu devam eder. IGF-II ise doğum öncesi dönemde fetusun büyümesinde çok önemli bir role sahiptir. Erişkinlerde ise IGF-II geni yalnızca koroid plaksusta ve beyin zarında görülür. IGF-II’nin sitotrofoblast, ekstravillus trafoblast, fötal endotelyal hücreler ve villideki fötal mezenşimal hücreler tarafından bol miktarda sentezlendiği bildirilmektedir.

Negatif enerji dengesinin üreme üzerindeki IGF-I kaynaklı etkileri

Sığırlar üzerinde yapılan araştırmalar beslemenin IGF-I düzeyi ve bununla bağlantılı olarak üreme üzerinde etkileri olduğunu göstermiştir. Pozitif enerji dengesindeki ineklerde büyüme hormonu reseptörleri ile karaciğerde üretilen IGF-I uyumlu olduğunda hipofizden büyüme hormonu salınımı yavaşlatılmakta ve dokuların insüline duyarlılığı artmaktadır.

Negatif enerji dengesindeki ineklerde keton maddelerin ve büyüme hormonunun düzeyi artmakta, insulin, IGF-I ve leptin düzeyleri düşmektedir. Negatif enerji dengesinde düşen plazma glukoz, insulin ve IGF-I yumurtalıklarda folikül gelişimini olumsuz etkilemekte, östrojen üretim kapasitesini düşürmektedir. Doğum sonrası normal ovulasyon sergileyen ineklerde, ovulasyon göstermeyen ineklere oranla plazma IGF düzeyi %40-50 daha yüksek bulunmuştur. Enerji yetersizliği sonucu düşen IGF-I’in üreme üzerindeki etkileri aşağıdaki şekilde tasvir edilmiştir.

 
Negatif enerji dengesinde düşen IGF-I’in üreme üzerine etkileri

IGF-I’in erkek bireylerin üreme özelliklerine etkileri

IGF-I erkek bireylerde tüm testis dokusunda tanımlanmış ve kendisinin sertoli hücrelerinde, reseptörlerinin ise leyding, sertoli ve germinal hücrelerde üretildiği tespit edilmiştir. IGF-I’in leyding hücre steroidogenezini ve sertoli hücre transferin üretimini arttırıcı etkisi bulunmaktadır. Ayrıca spermatogeneziste görev alan peptit hormonlar, androjen ve gonadotropinler ile etkileşimdedir. Araştırmalarda boğalarda IGF-I uygulamasının fertiliteyi ve fekunditeyi arttırdığı görülmüştür.

Atlar üzerinde yapılan bir çalışmada IGF-I ve IGFBP-2 seminal plazmada tespit edilmiş ve seminal plazmada sperm hareketliliği ve IGF-I konsantrasyonu arasında pozitif korelasyon olduğu görülmüştür. Domuz spermleri üzerinde yapılan başka bir çalışmada ise IGF-I’in dondurulmuş spermler üzerindeki etkileri incelenmiş ve IGF-I ilavesinin fruktoz kullanımını azaltarak spermlerin saklanma süresini uzattığı bulunmuş, saklanan spermlerin motilite ve kalitesinde artış olduğu belirlenmiştir.

IGF’lerin Meme Bezi Gelişimi ve Laktasyondaki Fonksiyonları

IGF’ler süt üretimi üzerinde çok önemli etkilere neden olurlar, öyle ki IGF-I düzeyi ne kadar yüksek olursa, üretilen süt miktarındaki artış da o derecede yüksek olur. Sığırlarda IGF-I düzeyini arttıran maddelerin başında sığır somatotropini (bST) gelir. Ayrıca uzun gün ışığı (uzun fotoperiod) da IGF-I üretimini arttırıcı etkide bulunur. bST ve uzun fotoperiod IGF-I seviyesini birbirlerinden bağımsız olarak etkilerler. Dolayısıyla bağımsız olarak veya her ikisinin birlikte kullanımı mümkündür.

Süt veriminin arttırılmasında IGF’lerin kullanım olanakları

Kırk inekle, 84 gün yapılan bir denemede, yirmi inek 13 saatin altında normal ışıklanma süresinde tutulurken, diğer 20 ineğe günde 18 saat aydınlık 8 saat karanlık olacak şekilde ek aydınlatma sağlanmıştır. Aydınlatılanlar, günde inek başına % 4 yağa göre düzeltilmiş (FCM), 1,8 kg fazla süt vermişlerdir. Işık sağlanmayan ineklerden günde ortalama 36 kg, ek ışık sağlanan ineklerden günde ortalama 37,8 kg süt elde edilmiştir. IGF-I seviyesi aydınlatma ile 52,6 ng/ml ’den 60 ng/ml’ye yükselmiştir. Sütteki kuru madde ve yağ konsantrasyonlarında ise değişme olmamıştır.

Altı siyah alaca inek üzerinde yapılan bir çalışmada bST ve laktasyon döneminin insülin, IGF-I ve IGF-II konsantrasyonlarına etkileri incelenmiştir. bST, insülin konsantrasyonunu arttırarak kuru dönemde 255 pmol/l, geç laktasyonda 149 pmol/l ve erken laktasyonda 14 pmol/l seviyesine getirmiştir. bST etkisiyle IGF-I düzeyleri erken laktasyonda 74,1 mikrogram/l, geç laktasyonda 123,6 mikrogram/l ve kuru dönemde 146,0 mikrogram/l olmuştur. IGF-II incelendiğinde ise erken laktasyonda 479,5 mikrogram/l, kuru dönemde 289,2 mikrogram/l seviyesinde olduğu tespit edilmiştir. Bu veriler süt üretiminin düzenlenmesinde insülin ve IGF'lerin ne kadar önemli bir role sahip olduklarını göstermektedir.

Laktasyon boyunca IGF-I, IGF-II ve IGFBP konsantrasyonlarının değişimi

Otuz siyah alaca inek üzerinde yapılan bir çalışmada serum ve meme bezi salgılarındaki IGF-I, IGF-II ve IGFBP konsantrasyonları kuru dönem ve erken laktasyonda incelenmiştir. Kuru dönemde doğumdan bir hafta önce IGF-I konsantrasyonu 24 ile 81 ng/ml, IGF-II konsantrasyonu ise 150 ile 173 ng/ml aralığında bulunmuştur. Laktasyonun başladığı sonraki hafta yapılan ölçümlerde serum IGF-I düzeyinin 100 ile 157 ng/ml aralığına çıkarak yaklaşık %57 oranında arttığını, IGF-II konsantrasyonun 126 ile 150 ng/ml oranında bulunarak önemli ölçüde değişmediğini göstermiştir. Meme bezi salgılarındaki IGF-I, IGF-II ve IGFBP konsantrasyonları ise doğumdan iki hafta önce artmaya başlayarak doğum öncesi dönemde en yüksek seviyesine (sırasıyla 2.95, 1.83 ve 7.27 mikrogram/ml) ulaşmıştır ve bu maddeler kolostrumda oldukça yüksek düzeyde bulunmuştur. Bulunan veriler IGF-I'in meme bezi epiteli ile taşınabilir olduğu hipotezini desteklemekte ve IGF-I, IGF-II ve IGFBP salgı mekanizmalarının birbirleriyle ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Primipar ve multipar inekler üzerinde yapılan başka bir çalışmada ise sığır sütündeki immmünoreaktif IGF-I seviyeleri ölçülmüş multipar ineklerde daha yüksek (40 μmol/l), primipar ineklerde daha düşük (19,2 μmol/l) olduğu tespit edilmiştir. Laktasyonun 2. gününde IGF-I konsantrasyonları, başlangıçtakinin multipar ve primipar inekler için sırasıyla %30 ve %50'si kadar olmuştur. Laktasyonun 56. gününde kombine parite gruplarında IGF-I konsantrasyonu 4,5 μmol/l'ye düşmüştür. Ayrıca yeni doğum yapmış multipar ineklerin kanlarındaki IGF-I düzeyinin 183 μmol/l olduğu görülmüştür.

İnvolusyon döneminde etkili büyüme faktörleri

Laktasyon döneminin sonunda emme ve sağım uyarımının bitiminin ardından involusyon dönemi başlamaktadır. Bu dönem memeli çiftlik hayvanlarında servis periyodu dönemi içerisinde incelenmektedir. İnvolusyon döneminde salgı yapıcı epitel doku şeklini değiştirmekte ve yaklaşık olarak gebelik öncesi dönemdeki şekline dönmektedir. İnvolusyon döneminde görevli uyarımlar esas olarak lokaldir. Gerçekte birçok büyüme faktörünün meme bezi büyümesinin düzenlenmesinde lokal olarak rol oynadığı ve bu faktörlerin eksojen hormonlara tepki gösterme bakımından önemli düzeyde fonksiyon yaptıkları bildirilmektedir. Bu büyüme faktörlerinden özellikle   IGF-I, TGF-β, hepatosit büyüme faktörü ve amphiregulinin önemli rol oynamaktadır.

Kolostrum ve sütün mitojenik aktivitesi

Yapılan bir araştırmada farklılaşmamış sığır meme epitelyal hücrelerinin primer kültüründe sütün mitojenik aktivitesi incelenmiştir. Kolostrumum mitojenik aktivitesinin normal sütten 3-4 kat fazla olduğu, mitojenik aktivitenin buzağılamadan sonra hızla azaldığı, orta ve geç laktasyonda uyarıcı etkisinin yok olduğu görülmüştür. Kolostrum ve normal süt arasındaki mitojenik farkın sebebinin büyük ölçüde IGF-I içeriğindeki değişimden kaynaklandığı düşünülmüş ve sütteki IGFBP'lerinde IGF-I gibi orta ve geç laktasyonda düşüşe geçtiği tespit edilmiştir. 

GH’ın meme bezi üzerindeki etkileri ve rBGH kullanımı

GH’ın süt verimini artırma etkisinin, meme bezine olan besin akışında ortaya çıkardığı değişiklikler nedeniyle dolaylı mı, yoksa luminal epitel bölge üzerinde göstermiş olduğu doğrudan bir etkiden mi kaynaklandığı açık değildir. Bununla birlikte, yapılan çalışmalarda ratlarda laktasyon süresince GH salgılanmasının engellendiği durumlarda süt veriminde azalma saptanmış ve bu bulguya dayanarak, GH’nın meme epitel bölgesi üzerine direkt olarak etki gösterdiği ileri sürülmüştür.

GH karaciğerde ve muhtemelen de meme bezi stromasında IGF-I üretimini artırmakta ve sağlamış olduğu bu parakrin efektör (IGF-I) aracılığı ile hücre yaşama gücüne aracılık etmekte ve sonuçta süt üretimini dolaylı olarak artırmaktadır. Buna karşın son yıllarda ortaya konulan bulgular ile GH’ın rolü daha da karmaşık hale gelmiştir. Çünkü; elde edilen son verilere göre; farelerde meme gelişimi boyunca, meme bezi stroma ve epitel dokusunun her ikisinde de GHR bulunmakta, meme bezinin kendisi GH üretebilmekte ve koyunlarda GHR ve PRLR’ye ait heterodimerler fonksiyon yapabilmektedirler.

GH’ın doğrudan ve dolaylı etkilerinin tasviri

Görülen bu etkiler nedeniyle süt verimini arttırmak için ineklerde kullanılan diğer bir madde ise rekombinant sığır büyüme hormonu (rBGH)’dur. Rekombinant sığır büyüme hormonu, FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) onayı ile ABD’de yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak rBGH enjekte edilmiş ineklerden elde edilen süt kimyasal, farmakolojik ve immünolojik yönden doğal süte kıyasla farklılık göstermekte ve içeriğindeki IGF-I oranı artarak oldukça yüksek seviyelere ulaşmaktadır. Yüksek IGF-I içeren bu sütlerin tüketilmesinin insan sağlığı üzerinde olumsuz etkilere neden olabileceği araştırmacılar tarafından bildirilmektedir.

IGF’lerin Kıl Folikülü ve Lif Oluşumundaki Fonksiyonları

IGF'ler diğer birçok biyolojik sistemde olduğu gibi folikül ve lifler üzerinde de önemli fonksiyonlara sahiptirler. Kıl foliküllerinin gelişimi ve çoğalmasında oynadığı roller üzerindeki çalışmalar devam etmektedir. IGF’ler, hem in vivo hem de in vitro keratinosit çoğalmasını uyarıcı ve lif folüküllerinin büyüme fazlarını uzatıcı etkide bulunurlar. Aşağıdaki şekilde görülen kıl folikülünün temel bileşenlerinden olan dermal papilla ve germinatif matriks hücreleri IGF ve IGF reseptörlerinin temel hücresel orijinlerindendir.

Kıl folikülünün yapısı ve temel bileşenleri

IGF’lerin etkileri ve yarılanma ömürleri IGF bağlayıcı proteinler ile modifiye edilmektedir. Dermal papillada IGF bağlayıcı protenlerin de saptanması, bu proteinlerin derideki IGF'lerin lif büyümesi üzerindeki etkilerinin düzenlenmesinde görev aldığını göstermektedir. IGF-I birçok hücre tipinde anti-apoptik sağkalım faktörü olarak görev alır. Bu nedenle kıl döngüsünün katajen aşamasında hücre ölümünü engelleyici bir faktör olarak görev alabileceği düşünülmektedir. Bu anlatılanlardan IGF’lerin yapağı folikül gelişimi ve buna bağlı olarak lif kalitesinin regülasyonunda ne kadar önem taşıdığı anlaşılmaktadır.

IGF yönünden transgenik hayvanlardan lif üretimi

Fare keratin promotor cDNA'sı ile IGF-I sağlanan transgenik koyunlardan yün üretimi üzerine yapılan bir araştırmada transgenik olmayan koyunlara kıyasla %17 oranında yün üretiminde artış olduğu görülmüştür. Ancak ikinci ve üçüncü yıldaki kırkımlarda yün ağırlığında önemli bir fark bulunmamıştır. Transgenik hayvanlardan üretilen ikinci nesilde ise ilk nesilde görülen üretim avantajı devam etmemiş ve transgenik olmayan koyunlar ile aralarında bir fark görülmemiştir.

Yapılan çalışmalarda keratinosit proliferasyonun IGF’lere bağlı olduğunun hem in vivo hem de in vitro olarak gösterilmesi ile birlikte IGF’lerin kültüre alınmış yapağı foliküllerinin büyüme fazını uzattıklan saptanmıştır. Deride IGF’lerin önemli rol oynadığı, IGF-I ve IGF-II genleri bakımından null mutant farelerde folikül sayısında ortaya çıkan azalmalar ve epidermiste gerçekleşen hypoplasia ile daha kesin olarak gösterilmiştir. Bu durumun aksine, farelerde bir keratin promotoru aracılığıyla IGF-II fonksiyonun durdurulması sonucunda deride hipertrofi gerçekleşmektedir. Yine, keratin promotorunun kontrolü altında bulunan IGF-I genlerini taşıyan transgenik koyunlarda büyüme oranı ve gömlek ağırlığında artış meydana geldiği bildirilmiştir. Ancak koyunda IGF-I’in tüm vücuda veya belirli deri bölgesine uygulanmasının yapağı büyümesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

Androjenlerin IGF-I aracılığı ile kıl büyümesini desteklemesi

Yapılan araştırmalar androjenlerin foliküler epitelyal hücre büyümesi üzerindeki etkilerini IGF-I aracığı ile dermal papilla hücrelerinden (DPC) gerçekleştirdiklerini göstermektedir. Ancak androjenlerin kıl büyümesini destekleme mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Androjenlerin IGF-I aracılığı ile kıl büyümesine etki mekanizması

İnsanlarda görülen kellik probleminin nedenlerinden birisinin de kafa derisindeki IGF-I düzeyinin artması sonucu androjen reseptör aktivitesinde ve dihidrotestosteron düzeyinde artış gerçekleşmesi olduğu düşünülmektedir.

IGF’lerin Büyüme ve Gelişme Üzerindeki Fonksiyonları

IGF'ler lineer büyüme, glikoz metabolizması, organ homeostazisi, bağışıklık ve nörolojik sistemler üzerinde etkileri olan pleiotropik faktörlerdir. IGF-I embriyonik dönemde IGF-II'ye kıyasla daha az eksprese edildiği ve seviyesi doğumdan sonraki dönemde yükseldiği için, IGF-II'nin doğum öncesi dönemde, IGF-I'in doğum sonrası dönemde daha fazla etkili olduğu düşünülmektedir. Ancak yapılan son araştırmalar IGF-I'in embriyonik gelişim içinde oldukça gerekli olduğunu, yetersizliğinde kas, kemik ve organ kütlelerinde azalma gerçekleştiğini göstermektedir. 

İn vitro çalışmalarda IGFBP-2'nin, IGF-I’e bağlı hücre çoğalmasını inhibe ettiği belirlenmiştir. Farelerde yapılan araştırmalarda IGFBP-2'nin yüksek düzeyde ekspresyonu sonucunda vücut ağırlığında düşüş gerçekleştiği görülmüştür. Ve bu vücut ağırlığındaki düşüş, organ ağırlıklarından (dalak hariç) değil düşük karkas ağırlığından kaynaklanmıştır. Elde edilen bu veriler, IGF-I'in biyolojik etkilerini  azaltan IGFBP-2'nin, postnatal büyümenin negatif regülatörü olduğunu kanıtlamıştır.

Prenatal ve postnatal büyümede IGF’lerin GH ve insülin ile ilişkileri

Hayvanlarda hem prenatal hem de postnatal büyümeyi düzenleyen maddelerin başlılacaları GH, insülin ve somatomedinlerdir (temel olarak IGF-I ve IGF-II). Prenatal büyüme ile postnatal büyüme arasındaki temel farklılık solunum organı ve plasenta kaynaklı hormonlardır. Plasentanın fetal dönemde çok önemli endokrin işlevi olduğu açıktır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda somatomedinlerden özellikle IGF-II'nin fetusta IGF-I'den daha önemli etkileri olabileceği düşünülmektedir. Diğer taraftan doğumdan kısa bir süre sonra serum IGF-II konsantrasyonlarında düşüş gözlenmektedir. Bulgular fetal dönemde IGF-II sentezinin koryonik somatomammotropin (CS) tarafından düzenlendiği, postnatal dönemde ise plasental hormonlar yerine hipofiz GH'ı tarafından düzenlendiği yönündedir. Ancak koryonik somatomammotropinlerin fetal büyümeyi düzenleyici etkileriyle ilgili olarak hayvanlarda yapılan çalışmalar yetersiz düzeydedir.

Postnatal büyümede en etkili büyüme faktörlerinin başında insülin gelmektedir. İnsülini baskılanmış domuzlarda yapılan çalışmalarda, diyabetik domuzların vücut ağırlığının, kontrol grubundaki normal domuzlara kıyasla yaklaşık %50 daha düşük olduğu belirlenmiştir. Diyabetik domuzlara insülin verilmesiyle tekrar büyüme gerçekleştiği görülmüştür. Bu bulgular insülinin postnatal büyümedeki önemini göstermesinin yanı sıra plazma insülin konsantrasyonu ile et hayvanlarının büyümeleri arasındaki ilişkiyi de ortaya koymaktadır. Bu durum hızlı büyüyen ve obez domuzların, yavaş büyüyen ve yağsız domuzlara oranla daha yüksek plazma insülin konsantrasyona sahip olduğunu göstermektedir.

Et hayvanlarında GH'ın büyüme üzerindeki rolleri henüz açıklığa kavuşturulamamıştır. Ancak sıçanlar ve insanlar üzerinde yapılan araştırmalar, GH'ın büyüme üzerindeki etkilerini, çeşitli somatomedinlerin dolaylı etkileri aracılığıyla gerçekleştirdiğini göstermektedir. Bununla birlikte et hayvanlarında GH'ın büyümeyi ilerletici etkilerini somatomedinler aracılığı ile gerçekleştiğini gösteren çalışmalar henüz yetersiz düzeydedir. Aşağıdaki şekilde büyüme hormonu ile somatomedinlerin birbileri ile ilişkilerini gösteren somatotropik aks tasvir edilmiştir.

Büyüme hormonu ve somatomedin aksı

GH ve IGF'lerin arasındaki somatotropik aks ile büyüme üzerindeki etkilerinin gerçekleşmesinde ayrıca insülin, tiroid hormonları, glukokortikoidler, katekolaminler ve cinsiyet steroidlerinin de düzenleyici görevleri vardır. Bu hormonların düzenleyici etkileri çoğunlukla GH ve IGF'lerin salgılanmasını denetleme, reseptörlerinin sayısını düzenleme veya afinitelerini değiştirme şeklinde gerçekleşmektedir.

IGF-I uygulamasının vücut ve organ ağırlıkları üzerindeki etkileri

Temel olarak karaciğerden salınınan IGF-I’in işlevi GH’ın etkilerine aracılık etmesidir. Fareler üzerinde yapılan araştırmalar IGF-I, GH ve IGF-I ile GH'ın birlikte uygulamaların ortalama vücut ağırlığını arttırdığını göstermiştir. Vücut ağırlığında  IGF-I uygulamasıyla %18, GH uygulamasıyla %7, IGF-I ve GH’ın birlikte uygulanmasıyla %39 oranında artış belirlenmiştir. Ayrıca tibial uzunluk ile akciğer, karaciğer ve böbrek ağırlıklarında kontrol grubuna oranla artış görülmüştür.

Hayvan ıslahında IGF-I konsantrasyonunun bir kriter olarak kullanımı

Farelerde vücut ağırlığı ile serum IGF-I konsantrasyonu arasında pozitif genetik korelasyon bulunması nedeniyle çiftlik hayvanlarının ıslahında, serum IGF-I konsatrasyonun et üretimi ve et kalitesi açısından fizyolojik bir belirleyici olarak kullanımı konusunda çalışmalar devam etmektedir. Domuzlardaki araştırmalarda IGF-I’in güvenilir bir kriter olmadığı belirlenmiştir. Et sığırlarında ise IGF-I konsatrasyonu ile karkas özellikleri arasında negatif genetik korelasyon olduğu görülmüştür. Ancak tüm bunlara rağmen serum IGF-I konsantrasyonun hayvan ıslahında kullanımı konusunda henüz çok az şey bilinmektedir.

Kaynaklar:
Akyıldırım H, Memişoğulları R. 2011. Polikistik Over Sendromu’nda gözlenen biyokimyasal bozukluklar. Düzce.
Breier BH, Gluckman PD. 1991. The regulation of pestnatal growth: nutritional influences on endocrine pathways and function of the somatotrophic axis. Netherlands.
Bulgurcuoğlu S, Özsait B, Attar E. 2003. Büyüme faktörlerinin oosit ve embriyo gelişimi üzerindeki etkisi. İstanbul.
Campbell PG, Baumrucker CR. 1989. Insulin-like growth factor-I and its association with binding proteins in bovine milk. United Kingdom.
Çolak R. 2007. İnsülin benzeri büyüme faktörleri ve insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı proteinler. Elazığ.
Damak S, Su HY, Jay NP, Bullock DW. 1996. Improved wool production in transgenic sheep expressing insulin-like growth factor I. New Zealand.
Davis ME, Simmen RC. 2000. Genetic parameter estimates for serum insulin-like growth factor-I concentration and carcass traits in Angus beef cattle. USA.
Etherton TD, Kensinger RS. 1984. Endocrine regulation of fetal and postnatal meat animal growth. Journal of Animal Science. USA.
Görgülü M, Göncü S, Serbester U, Kıyma Z. 2011. Süt sığırlarınının üremesinde beslemenin rolü. Adana.
Harbili S. 2008. İnsülin benzeri büyüme faktörleri (IGF): Egzersiz metabolizması ve kas dokusu üzerine etkileri. Konya.
Hoeflich A, Wu M, Mohan S, Föll J, Wanke R, Froehlich T, Arnold GJ, Lahm H, Kolb HJ, Wolf E. 1999. Overexpression of insulin-like growth factor-binding protein-2 in transgenic mice reduces postnatal body weight gain. Germany.
Husvéth F. 2011. Physiological and reproductional aspects of animal production. Hungary.
Itami S, Inui S. 2005. Role of androgen in mesenchymal epithelial interactions in human hair follicle. Japan.
Itami S, Kurata S, Takayasu S. 1995. Androgen induction of follicular epithelial cell growth is mediated via insulin-like growth factor-I from dermal papilla cells. Japan.
Knop R, Cernescu H. 2009. Effects of negative energy balance on reproduction in dairy cows. Romania.
Keleş M, Türkeli M. 2005. İnsülin benzeri büyüme faktörü sistemi ve kanser. Erzurum.
Kurşunluoğlu R. 2007. Hipertiroidizm ve hipotiroidizm ile insülin like growth faktör-I ve insülin like growth faktör binding protein-3'ün ilişkisi. Denizli.
Macpherson ML, Simmen RCM, Simmen FA, Sheerin BR, Miller CD, Loomis P. 1999. Insulin-like growth factor I and associated binding proteins in seminal plasma of stallions. USA.
Memiş E, Yaman M. 2005. Genetiği değiştirilmiş süt ve ürünlerinin kanser riskine etkisi. İstanbul.
Özdemir B. 2006. İntrauterin büyüme ve gelişme geriliğinin maternal ve fetal IGF-1 seviyesi, sigara kullanımı ve plasental patolojiler ile ilişkisi. İstanbul.
Pawshe CH, Rao KBC, Totey SM. 1998. Effect of insulin-like growth factor I and its interaction with gonadotropins on in vitro maturation and embryonic development, cell proliferation, and biosynthetic activity of cumulus-oocyte complexes and granulosa cells in buffalo. USA.
Powell-Braxton L, Hollingshead P, Warburton C, Dowd M, Pitts-Meek S, Dalton D, Gillett N, Stewart TA. 1993. IGF-I is required for normal embryonic growth in mice. USA.
Rinderknecht E, Humbel RE. 1978. The amino acid sequence of human insulin-like growth factor I and its structural homology with proinsulin. USA.
Rowinsky EK, Youssoufian H, Tonra JR, Solomon P, Burtrum D, Ludwig DL. 2007. IMC-A12, a human IgG1 monoclonal antibody to the insulin-like growth factor I receptor. USA.
Saltan S. 2008. Termdeki insan plasentalarında insülin benzeri büyüme faktör-1 reseptörü (IGF-1R)'nün imminohistokimyasal lokalizasyonu. Kars. 
Sejrsen K, Pedersen LO, Vestergaard M, Purup S. 2001. Biological activity of bovine milk: Contribution of IGF-I and IGF binding proteins. Livestock Production Science. Denmark.
Spicer LJ, Alpizar E, Echternkamp SE. 1993. Effects of insulin, insulin-like growth factor I, and gonadotropins on bovine granulosa cell proliferation, progesterone production, estradiol production, and(or) insulin-like growth factor I production in vitro. USA.
Silva DM, Zangeronimo MG, Murgas LDS, Rocha LGP, Chaves BR, Pereira BA, Cunha ECP. 2011. Addition of IGF-I to storage-cooled boar semen and its effect on sperm quality. Growth Hormone and IGF Research. Canada.
Su HY, Jay NP, Gourley TS, Kay GW, Damak S. 1998. Wool production in transgenic sheep: Results from first-generation adults and second-generation lambs. Animal Biotechnology. New Zealand.
Su HY, Hickford JGH, Bickerstaffe R, Palmer BR. 1999. Insulin-like growth factor 1 and hair growth. Dermatology Online Journal. New Zealand.
Suzuki K, Nakagawa M, Katoh K, Kadowaki H, Shibata T, Uchida H, Obara Y, Nishida A. 2004. Genetic correlation between serum insulin-like growth factor-1 concentration and performance and meat quality traits in Duroc pigs. USA.
Svennersten-Sjaunja K, Olsson K. 2005. Endocrinology of milk production. Domestic Animal Endocrinology. Hungary.
Tanaka N, Ryoke T, Hongo M, Mao L, Rockman HA, Clark RG, Ross J. 1998. Effects of growth hormone and IGF-I on cardiac hypertrophy and gene expression in mice. USA.
Turan B. 2010. Memeli çiftlik hayvanlarında büyüme faktörleri ve lif üretimi biyolojisi. Ankara.
Vega JR, Gibson CA, Skaar TC, Hadsell DL, Baumrucker CR. 1991. Insulin-like growth factor (IGF)-I and -II and IGF binding proteins in serum and mammary secretions during the dry period and early lactation in dairy cows. USA.
Vicini JL, Buonomo FC, Veenhuizen JJ, Miller MA, Clemmons DR, Collier RJ. 1991. Nutrient balance and stage of lactation affect responses of insulin, insulin-like growth factors I and II, and insulin-like growth factor-binding protein 2 to somatotropin administration in dairy cows. USA.
Yayını paylaş:
author

Hakkımda

Ben Veteriner Hekim Onur Çelikörs, 1989 yılında Ankara'da dünyaya geldim. Ankara Üniversitesi Ziraat Fakültesi'nden 2011 yılında mezun oldum ve yüksek lisansımı 2014 yılında Zootekni Anabilim Dalı'nda tamamlayarak Ziraat Yüksek Mühendisi unvanı aldım. Askerlik görevimi yerine getirdikten sonra, Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi'nde başladığım Veteriner Hekimliği eğitimimi 2020 yılında tamamladım. Bu web sitesinde hayvan sağlığı ve hayvansal üretim konularında yazılarımı yayınlıyorum.

0 yorum:

Yorum Gönderme