Fibroblast büyüme faktörlerinin hayvansal üretimde rolü - Onur Çelikörs
Kedi Köpek Süt Sığırı At

Fibroblast büyüme faktörlerinin hayvansal üretimde rolü


Fibroblast büyüme faktörleri, polipeptit büyüme faktörlerinin büyük ailelerinden birisidir. FGF’ler nematodlardan insanlara kadar oldukça geniş bir yelpazede yer almaktadırlar. Çok sayıda (bilinen 23 tane), yapısal ve biyolojik aktiviteleri açısından benzerlik gösteren (%50’ye yakın oranda birbirlerine benzerler), molekül ağırlıkları 17 ila 34 kDa arasında değişen üyesi vardır. EGF’nin oluşturduğu etkilere benzer etkiler meydana getirebilirler. FGF’ler çeşitli hücreler arasındaki karmaşık bağlantı ve etkileşimleri düzenleyerek hücre çoğalması ve farklılaşmasında önemli rol oynarlar. Fibroblastlar, osteoblastlar, düz kas hücreleri, endotel hücreler, kondrositler ve melanositler gibi çeşitli mezoderm ve nöroektodermden türeyen hücreler için kuvvetli mitojenik aktiviteye, nörotropik özelliğe ve heparin bağlama özelliklerine sahiptirler. Endotelyal hücreler, FGF’yi hem sentezleyip hem de yanıt verebilirler. Yapılan çalışmalarda hipofizin mitojenik faktörlerin majör sentez alanı olduğu, beyin ve hipofiz ekstrelerinde de FGF bulunduğu görülmüştür.

FGF Ailesinin Üyeleri

FGF’ler içinde öne çıkan iki üye, asidik fibroblast büyüme faktörü (aFGF) ve bazik fibroblast büyüme faktörü (bFGF)’dür. Çok bilinen bu iki FGF, izoelektrik noktalarının (pl) birbirlerinden farklı olmalası ile birbirlerinden ayırt edilmişlerdir. Asidik FGF pl 4,5–6 iken, bazik FGF pl 9,6–9,8’dir. Bu iki FGF’nin birbirlerine yapısal benzerlikleri ise yaklaşık %55 oranındadır. Bazik FGF, ilk defa sığır hipofiz ve sığır beyin ekstrelerinden saflaştırılmıştır. Salınımı hala tam olarak çözülememiş bir sorudur. Bazik FGF, klasik sinyal yollarından birisine sahip değildir ve tam olarak bir sinyal yoluyla salınmaz.

Hücrelerden bFGF salınımı ile ilgili ağırlıklı görüş bFGF’nin hücre ölümü, fiziksel hasar veya kimyasal hasar sonucu pasif olarak salındığıdır. Bazik FGF’nin damarlanmayı uyarıcı özelliği asidik FGF’den yaklaşık 10 kat daha fazladır. Asidik FGF, primer olarak nöral yapılardan köken almaktadır, bFGF’de nöral yapılarda üretilir ancak aynı zamanda tümör hücreleri, fibroblast ve endotel hücreleri tarafından da üretilmektedir. Her iki tip FGF de endotel proliferasyonu ve motiliteyi arttırarak neovaskülarizasyonu hızlandırırlar. Ayrıca heparinin etkilerini de güçlendirirler.

FGF Reseptörleri (FGFR)

Asidik FGF ve bazik FGF’ye cevap veren hücrelerin tümü tirozin kinaz aktiviteli spesifik FGF reseptörleri (FGFR) bulundurlar. Tirozin kinaz süperfamilyasına ait 4 ayrı FGF reseptörü (FGFR 1-4) tanımlanmıştır. Bu reseptörler hücre dışı ligand bağlayıcı kısım, transmembran kısım ve hücre içi tirozin kinaz bölgesi olmak üzere üç komponentten oluşurlar.

FGF, FGF reseptörü (FGFR) ve hücredeki etki mekanizmaları

FGFR 1-3 için hücre dışı alanı kodlayan aksonun farklı eklenme şekilleri, daha çok reseptör formunun meydana gelmesini sağlar. FGFR ile aFGF ve bFGF, heparan sülfat preteoglikan (HSPG) olarak tanımlanan düşük afiniteli bağlanma yerleri aracılığıyla etkileşirler. FGF’lerin bağlanmasından sonra reseptörler dimerize olmakta ve tirozin kinaz aktivitesi gerçekleşmektedir. Ardından dimerize reseptör-ligand kompleksleri kümeleşir ve hücre tarafından endosite edelirler. Bu kompleksler DNA transkripsiyonun düzenlenmesine giden özelleşmiş hücre içi proteinler için selektif bağlayıcı alanlar olarak işlev görürler. Sonuçta kinazlar birbirlerini fosforilleyerek sinyal iletimini sağlarlar.

FGF’nin Üreme Süreçlerindeki Fonksiyonları

Fibroblast büyüme faktörü, memelilerde üreme süreçlerinin önemli bir düzenleyicisidir. Memeli ovaryumlarındaki fonksiyonları; ovaryum gelişiminin düzenlenmesi, anjiyogenezin kontrolü, foliküler gelişimde granuloza hücrelerinin proliferasyonu, ovulasyon ile birlikte olan plazminojen aktivatör aktivitesinin düzenlenmesi ve erken korpus luteum gelişiminin sağlanması şeklinde sıralanabilir.

Dişi üreme süreçlerinde FGF’nin rolü

Bazik FGF, mezodermal orijinli hücreler için mitojenik özellik taşıyan geniş bir grubu kapsar ve memelilerde ovaryum fonksiyonlarının parakrin bir regülatörü olarak gösterilir. Bununla birlikte erkekte gonadal fonksiyonların düzenlenmesinde bFGF lokal etki gösterir. İmmatür domuzlar üzerinde yapılan sertoli hücre çalışmalarında bFGF’nin mitojenik etki gösterdiği de görülmüştür.

Tavuk ovaryumunda yapılan çalışmalar ise aFGF ve bFGF’nin tavuk granuloza ve teka hücreleri için mitojenik olduğunu göstermektedir. Ayrıca tavuklarda bFGF’nin FGFR-1 reseptörlerine bağlanarak granuloza hücrelerinde çoğalmaya neden olduğu ifade edilmektedir.

Erkek üreme süreçlerinde FGF’nin rolü

Son zamanlarda yapılan araştırmalar FGF’nin testis gelişiminde, testiküler hormon sekresyonunun düzenlenmesinde ve spermatogenezin kontrolünde rolü olduğunu göstermektedir. Bu etkileri, sertoli ve leyding hücreleri arasındaki önemli morfolojik yapının korunmasını sağlayarak ve de epitel ve mezenşimal hücreler arasındaki önemli yapıları oluşturarak gerçekleştirdikleri düşünülmektedir.

FGF’lerin germ hücreleri için önemli yapısal ve besinsel kaynak olan sertoli hücrelerinin fonksiyonunu düzenleyerek etki ettikleri varsayılmaktadır. Yapılan çalışmalar testiküler kan akımını arttırıcı, testis morfolojisini ve spermatogenezi iyileştirici etkileri olduğunu göstermiştir. Yapılan başka araştırmalarda ise FGF’nin cinsiyetin farklılaşmasında önemli etkileri olduğu, embriyonik testis ve mezonefrik tübüllerde seminifer tübül ve epididimis oluşumuna destek verdiği, testis hücrelerinin çoğalması, farklılaşması ve canlılığında katkısı bulunduğu da görülmüştür. Yeni yapılan çalışmalarda FGFR reseptörü sperm kuyruğunda tanımlanmış ve FGF’nin sperm hareketliği üzerinde etkisi ve spermin erken kapasitasyonunu önleyici etkileri olabileceği düşünülmüştür.

FGF’nin Meme Bezi Gelişimi ve Laktasyondaki Fonksiyonları

Yapılan çalışmalar FGF ailesi üyelerinin meme epiteli için mitojenik etkiye sahip olduklarını göstermektedir. Memeli hayvanlarda FGF hem sütün hem de kolostrumun içeriğinde bulunan bir büyüme faktörüdür. Sığır meme bezinde FGF'nin lokalizasyonu ve mRNA'sı üzerine yapılan bir araştırmada, FGF mRNA'ları mamogenezis sırasında kanalları gelişmekte olan alveollerin epitellerinde görülmüş ve doğumdan sonra laktasyonun başlamasıyla aynı bölgelerde bulunan FGF mRNA'larının azalmaya başladığı tespit edilmiştir. Transgenik farelerde yapılan çalışmalar FGF reseptörlerinin mekanizmasının engellenmesi sonucunda lobuloalveolar gelişimde geriliğin ortaya çıktığını da göstermektedir.

Laktasyon öncesi dönem ve laktasyonda FGF ekspresyonundaki değişim

Laktasyon öncesi dönem ve laktasyonda FGF ekspresyonundaki değişimi incelemek için yapılan bir araştırmada, aFGF ve bFGF ekspresyonunu belirlemek için bakire, hamilelik başı, hamileliğin ortası, hamileliğin sonu ve emzirme başlangıcında olan fareler öldürülerek incelenmişlerdir. aFGF ve bFGF'de gebelik boyunca artış meydana gelmiştir. Laktasyonun başladığı dönemle birlikte aFGF mRNA'sında artış devam ederken, bFGF mRNA'sının büyük ölçüde azaldığı görülmüştür.

FGF’nin Kıl Folikülü ve Lif Oluşumundaki Fonksiyonları

FGF ailesinin temel üyeleri aFGF (FGF 1) ve bFGF (FGF 2) dışında lif büyümesinin gerçekleşmesinde ve kontrolünde görev alan diğer iki üyesi FGF 7 ve FGF 5’tir. FGF 1, kıl soğanının üst kısmındaki hücrelerde yoğun olarak bulunur, hücre çoğalmasından çok hücre farklılaşmasında görev alır. FGF 1’in bir proliferasyon faktöründen ziyade bir farklılaşma faktörü olduğunun göstergesi dağılımıdır. FGF 2, yapağı folikülünün dış kök kılıfında saptanmıştır ve dermis ile dış kök kılıfı arasında bulunan ekstrasellüler matriks (ECM) dokusunda görev yapmaktadır. Folikül soğanındaki hücreler için mitojenik uyarım sağlamaktadır.

FGF 7, dermal papilla içinde sentezlenmektedir fakat reseptörü, kıl soğanı içindeki epitelyum folikül hücrelerinde bulunmaktadır. Yapılan araştırmalar FGF üretimi durdurulmuş farelerde, rough mutasyonuna benzer şekilde, büyük lif gömleği oluştuğunu göstermektedir. Bu nedenle FGF 7 normal lif gelişimi için önemli bir büyüme faktörü olarak kabul edilmektedir.  FGF 5, dış kök kılıfında lokalize olmuştur, konsantrasyonu lif büyüme döngüsünün anajen fazında artış, katajen fazından sonra ise azalış göstermektedir. FGF 5 geni fonksiyonunun durdurulması, aşırı derecede uzun lif gömleği elde edilmesine neden olmaktadır.

EGF’nin, FGF’nin uyardığı hücre gelişimini kısmen inhibe ettiği sırada FGF’nin de EGF’nin reseptörleriyle bağlanmasını inhibe etmesi kayda değerdir. Kıl soğanı hücrelerinin akıbetini foliküldeki eş merkezli kın tabakaları belirlemektedir. Bünyelerindeki aFGF’nin farklı konsantrasyonları, bu hücrelerin fonksiyonlarını ayarlamakta ve onları alternatif farklılaşma yollarına iletmektedir.

Kıl büyüme döngüsünde FGFR ekspresyonu

Kıl büyüme döngüsünde farelerde FGF reseptörü ekspresyonunu belirlemeye yönelik yapılan çalışmalarda; döngünün anajen aşamasında FGFR 1 RNA'sı dermal papillada, FGFR 2 RNA'sı matriks hücreleri ve dermal papilla yakınında, FGFR 3 RNA'sı kıl soğanının çevresinde ve prekütikül hücrelerinde, FGFR 4 RNA'sı ise folikül boynunun alt yarısındaki dış kök kılıfında, kıl soğanının çevresinde ve aynı zamanda iç bölgesinde belirlenmiştir. Ancak döngünün katajen ve telojen aşamalarında bu RNA'ların hiçbirisinin tespit edilmediği bildirilmektedir.

FGF’lerin lif kalitesi üzerindeki etkileri

FGF’ler özel keratin genlerinin ekspresyonu etkilemesiyle, lifin kalitesi üzerinde de belirleyici rol oynayabilmektedirler. FGF 7 folikül gelişiminin düzenlenmesinde parakrin bir anahtar olarak görülür. Rekombinant FGF 7 ile muamele edilmiş farede kıl gelişimi uyarılırken, yüksek ekspresyon ya da reseptör ablukası folikül morfogenezisini inhibe edici özelliktedir. FGF 7 uygulaması sonucu, fareler doğal olarak meydana gelen kaba mutasyon analoglarına göre matlaşmış ve yapışkan postu dışında normal görülmektedir. Bu durum FGF 7’nin mezenşimal/epidermal interaksiyonların çoğu için gereksiz ancak, lif kını üzerinde sahip olduğu spesifik etkileri nedeniyle oldukça gerekli olduğunu göstermiştir.

Yapılan araştırmalar FGF 5 inaktivasyonunun angora mutasyonunun bir homologu olduğunu göstermiştir. Uzun süre devam eden gelişim sonucunda ortaya çıkan oldukça uzun posta sahip hayvanlar FGF 5’in folikül regresyonunu tetikleyen faktörlerden birisi olduğunu kanıtlamaktadır. Sonuç olarak FGF ailesi ligandlarının ve bunlara ait reseptörlerin birbirleri ile ilişkileri lif gelişiminin kontrolü ve devamlılığı açısından büyük önem taşımaktadır.

FGF’nin Büyüme ve Gelişme Üzerindeki Fonksiyonları

FGF'ler büyüme ve gelişme üzerinde daha çok düzenleyici görevlerde bulunurlar. Örneğin, FGF 23 serum inorganik fosfat seviyesinin bir düzenleyicisidir. FGFR 4 eksikliği olan farelerin kolesterol metabolizmasılarında bozulma görülmektedir. Yakın zaman önce tanımlanan FGF 19 ise alışılmadık şekilde mitojenik değildir ve sadece FGFR 4 ile etkileşimde bulunmaktadır. Transgenik farelerde yapılan araştırmalarda FGF 19'un enerji tüketiminde artışa neden olduğu ve bunun sonucunda yağ kitlesinde önemli düzeyde bir azalma gerçekleştiği belirlenmiştir. Ayrıca transgenik farelerin yüksek yağlı besleme sonucunda obez veya diyabet olmadıkları da görülmüştür. FGF 19, bu enerji harcamasını arttırıcı etkiyi, kahverengi adipoz doku (BAT) kitlesini arttırarak ve karaciğerden “Asetil Koenzim A Karboksilaz 2” ekspresyonunu azaltarak gerçekleştirmektedir. Ayrıca Asetil Koenzim A Karboksilaz 2 ekspresyonundaki azalmaya bağlı olarak karaciğerdeki trigliserid düzeylerinde düşüş görülmektedir.

Glukoz ve yağ metabolizmasında FGF 21’in rolü

FGF 21, glukoz ve yağ metabozlizmasının önemli bir regülatörüdür. FGF 21'in enerji metabolizması üzerindeki etkilerini belirlemeye yönelik fareler üzerindeki çalışmalar FGF 21'in dozuna bağlı olarak fiziksel aktivite düzeyinde ve toplam enerji harcamada artış gerçekleştiğini ve sonucunda vücut ağırlığı ve vücut yağ kitlesinde azalma meydana geldiğini göstermiştir. Aynı zamanda kan glukozu, insülin ve lipid seviyesinde düşüş görülmüş, hepatik steatoz (karaciğer yağlanması) normale dönmüştür. FGF 21, bu etkileriyle karaciğer yağlanması, tip 2 diyabet ve çeşitli metabolik hastalıkların tedavisinde kullanılabilecek potansiyele sahiptir.

İskelet sistemi gelişiminde FGF’lerin rolü

FGF’ler embriyonik gelişim ve organ gelişimlerinde (akciğer gibi) rol alırlar. Ayrıca FGF ve FGF reseptörleri iskelet gelişiminde önemli düzenleyicilerdir. FGF ve FGFR’lerde gerçekleşen mutasyonlar düzensiz fosfat metabozlizmasıyla kondrodisplazi ve kraniyosinostozis gibi iskelet hastalıklarına neden olmaktadır. FGF’ler diğer taraftan kemik kırıklarının onarımında da görev alırlar.

Osteoblast oluşum aşamalarında görev alan büyüme faktörleri

Yukarıdaki şekilde kemik hücresinin öncülü olan osteoblastların oluşum aşamalarında görev alan büyüme faktörleri görülmektedir. Hayvansal üretimde FGF kullanımının büyüme ve gelişme üzerindeki etkileri konusundaki çalışmalar henüz yeterli seviyede değildir. 

Kaynaklar:
Aktaş S. 2007. İkincil kemikleşme merkezinin oluşumunda etkili faktörlerin immunohistokimyasal yöntemle incelenmesi. Mersin.
Bond JJ, Wynn PC, Moore GP. 1998. The effects of fibroblast growth factors 1 and 2 on fibre growth of wool follicles in culture. Australia.
Chakravorti S, Sheffield L. 1996. Acidic and basic fibroblast growth factor mRNA and protein in mouse mammary glands. Endocrine. USA.
Ciğer S. 1996. Yara iyileşmesi ve büyüme faktörleri. www.dermaneturk.com/yara_online/buyume_faktor.doc. Web sitesi.
Cotton LM, O’Bryan MK, Hinton BT. 2008. Cellular signaling by fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) in male reproduction. Australia.
Çetin M, Çapan Y. 2005. bFGF (bazik fibroblast büyüme faktörü) ve formülasyonlarında yeni yaklaşımlar. Ankara.
Dorey K, Amaya E. 2010. FGF signalling: diverse roles during early vertebrate embryogenesis. United Kingdom.
Du X, Xie Y, Xian CJ, Chen L. 2012. Role of FGFs/FGFRs in skeletal development and bone regeneration. China.
Gospodarowicz D, Plouet J, Fujii DK. 1989. Endocrinology. USA.
Hebert JM, Rosenquist T, Götz J, Martin GR. 1994. FGF5 as a regulator of the hair growth cycle: evidence from targeted and spontaneous mutations. USA.
Hughes FJ, Turner W, Belibasakis G, Martuscelli G. 2006. Effects of growth factors and cytokines on osteoblast differentiation. Periodontology. United Kingdom.
Jackson D, Bresnick J, Rosewell I, Crafton T, Poulsom R, Stamp G, Dickson C. 1997. Fibroblast growth factor receptor signalling has a role in lobuloalveolar development of the mammary gland. United Kingdom.
Jaillard C, Chatelain PG, Saez JM. 1987. In vitro regulation of pig Sertoli cell growth and function: effects of fibroblast growth factor and somatomedin-C. France.
Jones G. 1980. CDC. phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=16246. Web Sitesi.
Lin J, Jia Y, Zeng W, Mi Y, Zhang C. 2012. Basic FGF promotes proliferation of ovarian granulosa cells in the laying chickens via FGFR1 and PKC pathway. China.
Ornitz DM. 2000. FGFs, heparan sulfate and FGFRs: complex interactions essential for development. USA.
Rosenquist TA, Martin GR. 1996. Fibroblast growth factor signalling in the hair growth cycle: expression of the fibroblast growth factor receptor and ligand genes in the murine hair follicle. USA.
Sinowatz F, Schams D, Habermann F, Berisha B, Vermehren M. 2006. Localization of fibroblast growth factor I (acid fibroblast growth factor) and its mRNA in the bovine mammary gland during mammogenesis, lactation and involution. Germany.
Temel B. 2006. Doğal ve sentetik biomateryallerde, osteogenic (rhBMP-7) ve angiogenic (bFGF) büyüme faktörleri ile insan osteoblast hücrelerinin gelişiminin incelenmesi. Adana.
Tomlinson E, Fu L, John L, Hultgren B, Huang X, Renz M, Stephan JP, Tsai SP, Powell-Braxton L, French D, Stewart TA. 2002. Transgenic mice expressing human fibroblast growth factor-19 display increased metabolic rate and decreased adiposity. USA.
Turan B. 2010. Memeli çiftlik hayvanlarında büyüme faktörleri ve lif üretimi biyolojisi. Ankara.
Yıldırım A, Tunik S, Çetin Ç, Akkuş M. 2009. Osteogenezde Fibroblast Büyüme Faktörleri (Fbf) ve Kemik Morfogenetik Proteinlerin (Kmp) rolü. Malatya.
Xu J, Lloyd DJ, Hale C, Stanislaus S, Chen M, Sivits G, Vonderfecht S, Hecht R, Li YS, Lindberg RA, Chen JL, Jung DY, Zhang Z, Ko HJ, Kim JK, Véniant MM. 2009. Fibroblast growth factor 21 reverses hepatic steatosis, increases energy expenditure, and improves insulin sensitivity in diet-induced obese mice. USA.
Yayını paylaş:
author

Hakkımda

Ben Veteriner Hekim Onur Çelikörs, 1989 yılında Ankara'da dünyaya geldim. Ankara Üniversitesi Ziraat Fakültesi'nden 2011 yılında mezun oldum ve yüksek lisansımı 2014 yılında Zootekni Anabilim Dalı'nda tamamlayarak Ziraat Yüksek Mühendisi unvanı aldım. Askerlik görevimi yerine getirdikten sonra, Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi'nde başladığım Veteriner Hekimliği eğitimimi 2020 yılında tamamladım. Bu web sitesinde hayvan sağlığı ve hayvansal üretim konularında yazılarımı yayınlıyorum.

0 yorum:

Yorum Gönder