Büyüme faktörlerinin hayvan biyolojisinde fonksiyonları - Onur Çelikörs
Kedi Köpek Süt Sığırı At

Büyüme faktörlerinin hayvan biyolojisinde fonksiyonları


Büyüme faktörleri, sitokin ailesi içinde yer alan, pek çok doku ve vücut sıvısında doğal olarak bulunan, mitojenik etkili maddelerdir. Sitokin ailesi, hücreler üzerinde düzenleyici etkileri bulunan protein grubudur. Özel hücreler tarafından çeşitli uyarılara cevap olarak salgılanırlar ve hedef hücreler üzerinde etkide bulunurlar. Sitokinlerin etkileri sistemik veya lokal olabilmekte otokrin, parakrin ve endokrin yolla taşınabilmektedir. Sitokinler hücre bölünmesi ve farklılaşmasının kontrolü, hematopoez, bağışıklık sisteminin regulasyonu, yaraların iyileşmesi, kemik formasyonu ve hücresel metabolizmanın değiştirilmesi gibi biyolojik olaylarda rol oynamaktadır. En önemli etkileri hücre bölünmesi ve farklılaşması üzerinedir.

Sitokinler temel olarak aşağıdaki gruplara ayrılabilirler;

1. Büyüme faktörleri (EGF, IGF, NGF, FGF, HGF v.b.),
2. Transforme edici büyüme faktörleri (TGF-α, TGF-β),
3. Koloni sitimüle eden faktörler (GM-CSF, EPO, LIF),
4. Tümör nekroz faktörleri (TNF- α, TNF- β),
5. İnterlökinler (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4 v.b.),
6. İnterferonlar (IFN- α, IFN- β, IFN-γ).

Spesifik bir hedef doku ya da hedef hücreye sahip, bunlar üzerinde büyüme ve proliferasyonu tetikleyici veya uyarıcı şekilde etki gösteren endokrin sistem molekülleri genel olarak büyüme faktörleri olarak adlandırılır.

Büyüme faktörü terimi, hücre bölünmesi üzerinde pozitif etki anlamına gelirken, sitokin nötr bir terimdir. Bu manada G-CSF (Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) ve GM-CSF (Granülosit Makrofaj Koloni Uyarıcı Faktör) gibi bazı sitokinler hücre büyümesi ve bölünmesi üzerinde pozitif etkili olabilirlerken, bazı sitokinlerin de hücre büyümesi ve proliferasyonu üzerinde inhibitör etkileri vardır. Fas ligandı gibi etkileri olan bazı sitokinler ise ölüm sinyali olarak kullanılarak, hedef hücrelerin apoptoza yani programlanmış hücre ölümüne uğramasına neden olurlar.

Büyüme faktörleri, hücresel fonksiyonlarını endokrin, parakrin, otokrin veya intakrin mekanizmalarla sağlarlar. Endokrin yolla etkileyen faktörler hedef hücreye kan yoluyla gider ve uzaktaki hücreleri de etkilerler. Parakrin yolla etki eden faktörler salgılandıkları bölgede etkilidirler. Otokrin faktörler, salgılandığı hücrelerinin fonksiyonlarını etkilerler. Bazı transforme fibroblastlar, hiç salgılanmamış faktörlere hücrenin kendi içinde, intakrin mekanizma ile yanıt verirler.

Büyüme faktörlerinin etki yolları

Büyüme faktörlerinin molekül ağırlıkları 4.000 ile 60.000 dalton arasında değişmekte, çok az miktarları bile hücresel aktiviteleri etkileyebilmektedir. Büyüme faktörleri etkilerini hedef hücrelerin plazma membranında bulunan özgül reseptörlere bağlanarak gösterirler. Diğer faktörlerle birlikte iken eklenme, birlikte çalışma, etkiyi arttırma veya ters etki yapma özelliğine sahiptirler. Doku tamiri ve dokunun devamlılığını sürdürmesi gibi fizyolojik olaylarda rol oynarlar. 

Her hücrenin farklı büyüme faktörleri için farklı sayıda reseptörü bulunur. Büyüme faktörlerinin o bölgedeki konsantrasyonu ve reseptöre bağlanan miktarı, elde edilecek sonucu belirler. Büyüme faktörlerinin çoğu ekstrasellüler matrikste depolanır. Matriks ise büyüme faktörlerinin çözünebilirliğini değiştirerek, hücresel aktiviteleri düzenleyecek faktör konsantrasyonunun değişimini sağlayabilir. Ayrıca matriks, büyüme faktörlerinin bağlanıp çözülmesini ayarlayarak, ortamdaki faktörler için rezervuar görevi görür. Yine matriks, herhangi bir hücrenin, herhangi bir büyüme faktörüne vereceği yanıtı belirleyebilir.

Büyüme faktörü reseptörleri membran içi bölge, sitoplazmik bölge ve hücre membranı dışında bulunan bir amino ucuna sahiptir. Hücre dışındaki bölüm, ikisi ligand bağlayan, ikisi yön tayin eden toplam dört kısımdan oluşur. Membran içi bölge reseptörlerin birbirleriyle temasından ve dimerleşmesinden sorumludur. Sitoplazmik bölge; ligand bağlama özelliklerini değiştiren fosforilasyon bölgesi, ikinci haberci sistemi ile etkileşerek bu sistemi harekete geçiren fosforilasyon bölgesi ve tirozin kinaz bölgesi olmak üzere üç kısımdan oluşur.

Büyüme faktörleri, antagonistlere, inhibitörlere, protein bağlanmasına, proteolitik bozunmaya, reseptör çözünmesine, reseptörlerini artıracak veya azaltacak şekilde regulasyonuna ve sekresyonlarını etkileyen mutasyonlara duyarlıdırlar. Yapılarında proteolitik aktivasyon gerektiren kısmen aktif veya inaktif halde prekursorlerden oluşabilirler.

Büyüme Faktörü Üretim Kaynağı Fonksiyonları
Epidermal Büyüme Faktörü (EGF) Submaksiller bez, brunners bezi, fibroblastlar, makrofajlar, monositler. Mezanşimal, gliyal keratinosit ve fibroblast hücrelerinde mitojenik özellliğe sahiptir. Keratinositlerin epitel hücrelerine göç etmelerini sağlar. Hücrede iyon alınımını, glikolizi, DNA ve RNA sentezini arttırıcı özelliği vardır.
İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-I (IGF-I) Karaciğer, plazma, fibroblastlar, pridontal dokular. Çoğu hücre tipinde mitojen ve morfojen roller üstlenir. Sülfat proteoglikanlar ile kollajen sentezini ve fibroblast proliferasyonunu uyarır. Prenatal ve postnatal gelişme üzerinde etki gösterirler. Hücreleri apoptozise karşı koruyucu etkileri vardır. Lif folükülü büyümesinde etkilidir.
İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-II (IGF-II) Karaciğer. Doğum öncesi dönemde fetusun büyümesinde çok önemli bir role sahiptir. Fetus üzerindeki etkilerinin IGF-I'den daha fazla olduğu düşünülmektedir.
Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF) Pitüter bez, monositler, keratinositler, fibroblast, makrofaj ve endotel hücreleri. Fibroblastlar, osteoblastlar, düz kas hücreleri, endotel hücreler, kondrositler ve melanositler gibi çeşitli mezoderm ve nöroektodermden türeyen hücreler için kuvvetli mitojenik aktiviteye ve nörotropik özelliğe sahiptir.
Dönüştürücü Büyüme Faktörü (TGF) Trombositler, kemik TH1 hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler. Mezenşimal, epitel, endotel hücre büyümesini ve endotel hücre kemotaksisini uyarır. Kollejen sentezinin en güçlü uyarıcısı olarak bilinir ve kollejenazı aktive eden diğer faktörlerin uyarıcı etkisini azaltır. Yara iyileşmesinde anti-inflamator etki ile makrofaj ve lenfosit çoğalmasını inhibe eder.
Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Böbrek, vasküler endotel hücreler. En kuvvetli fizyolojik ve patolojik anjiogenez uyarıcısıdır. Damar oluşumunda kritik rol oynar. Endotel hücrelerinin yaptığı birçok fonksiyonda görev alır.
Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF) Trombositler, endotel hücreleri ve plasenta. Makrofajlar ve polimorf nüveli lökositlerin kemotaksisini, fibroblast ve düz kas hücrelerinin hem kemotaksisini hem mitogenezini uyarır. Kollajen, hyalüran ve fibronektin sentezi üzerinde etkilidir ve kollajenaz aktivitesini arttırır.
Sinir Büyüme Faktörü (NGF) Submaksiller bez. Nöronların sağ kalımları ve ölüm olaylarını düzenleyerek akıbetlerini belirler. Birçok organda inflamasyonun başlatılıp devam ettirilmesinde anahtar role sahiptir. Ovulasyonun sağlanmasına yardımcı olur.
Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF) Karaciğer. Hepatositler, epitelyal hücreler, melanositler, endotelyal ve hematopoietik hücreler gibi çesitli hücre tiplerinde proliferasyon, migrasyon ve morfolojik değişiklikleri uyarır.
Keratinosit Büyüme Faktörü (KGF) Hipotalamus ve fibroblastlar. Embriyonik dönemde salınımı embriyonik gelişmenin regülasyonu, erişkinlerde salınımı hücre migrasyonu, proliferasyonu, diferasyonu ve sitoproteksiyon ile homeostazın regülasyonunda önem taşır.
Plasental Büyüme Faktörü (PIGF) Gebelikte plasenta. Aterosklerotik lezyonlar ile ilişkili plak iltihabı ve neovasküler büyüme üzerinde etkilidir.
Endotelyal Hücre Büyüme Faktörü (ECGF) Göz ve nörogliyal hücreleri. Endotel hücrelerini hücre bölünmesi için uyarır. Faaliyetleri vasküler hücreler, düz kas lifleri ve fibroblastların areolar bağ dokusu üzerinedir.
Hepatoma Kaynaklı Büyüme Faktörü (HDGF) Karaciğer. Mitojenik ve DNA bağlanma aktivitesi olan etkiye sahiptir. Hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında rol oynar.
Beyin Türevli Nörotrofik Faktör (BDNF) Nöronlar. Beyninin gelişim döneminde immatür nöronların büyümesini ve farklılaşmasını sağlar. Nöronlarm yaşamlarını sürdürmelerinde rol oynar.
Gözden Türetilmiş Büyüme Faktörü (EDGF) Gözün aköz hümör salgısında. Henüz tam olarak bilinmiyor.
Granülosit Makrofaj Koloni Uyarıcı Faktör (GM-CSF) Makrofajlar, endotel hücreleri, fibroblast. Endotel hücreleri ve nötrofillerin büyümesini teşvik eder. Endotelyal hücreler, enflamatuar hücreler, keratinositler ve nötrofil çoğalması ile kemotaksisi uyarır.
Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör (G-CSF) Endotel makrofajlar ve diğer bağışıklık hücreleri. Granülositleri üretmek için kemik iliğini uyarır.
İnterlökin - 1 (IL-1) Endotel hücreler, dendritik hücreler, keratinositler, fibroblastlar, nötrofiller. Fibroblastların çoğalmasını sağlayarak kollajen üretimini artırır. T ve B lenfositler ile doğal öldürücü (NK) hücre etkinliğini artırır.
İnterlökin - 2 (IL-2) TH 1 hücreleri ve NK hücreleri, CD4 ve CD8 T lenfositler. T ve B lenfositler ile timositlerin çoğalmasını artırır. NK ve LAK hücrelerinin sitotoksisitesini sağlar. Büyüme hormonu ve prolaktin salınımına yol açar.
Eritropoetin (EPO) Böbrek. Eritrositlerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik eder. Kırmızı kan hücrelerinin olgun hale dönüşmeleri için uyarım yapar.
Trombopoetin (TPO) Kemik iliği. Trombosit üretimini düzenleyerek, trombosit ve megakaryositlerin farklılaşmalarını sağlar.

Büyüme faktörleri hücre çoğalması üzerine güçlü stimülasyon veya inhibitör etki gösterirler. Ayrıca sinyal iletimi, hücre sağkalımı, farklılaşması, hücre adezyonu, hücre göçü, bağışıklık yanıtı, hematopoez, inflamasyon, doku onarımı, ateroskleroz ve kanser gibi kısmen de olsa büyüme ile ilgili diğer birçok kritik hücre fonksiyonlarını da düzenlerler. Büyüme faktörleri bir hücrenin yakın çevresiyle iletişime geçmesi ve dokuyu oluşturan birçok hücre arasında lokal homeostazisin sağlanması için gerekli yolu sağlar. Büyüme faktörleri kemotaktik ve hücresel proliferasyonu uyarmasıyla, aynı ve farklı tipteki hücreler arasındaki sinyalizasyonu sağlamasıyla, ekstraselüler matriks oluşumu ve angiogenezi kontrol etmesiyle, konsantrasyon sürecini düzenlemesiyle ve doku bütünlüğünü yeniden kurmasıyla iyileşme sürecinde temel bir rol oynar. EGF gibi peptit büyüme faktörleri; fibroblast ve keratinositlerin mitogenezini, keratinositlerin göçmesini, granülasyon ve doku gelişimini uyarırlar.

Memelilerde hücrelerin çoğalması sadece besin durumu ile ilgili basit bir olay olmayıp aynı zamanda serumda bulunan peptit büyüme faktörlerinin etkileriyle gerçekleşen karmaşık bir mekanizmadır. Yetişkin dokulardaki hücreler bölünmeyen (quiescent) durumdadır. Bu faz hücre döngüsünün G0 fazı olarak adlandırılır. Bölünen hücreler interfaz (G1, S G2) ve M fazlarından geçerler. G0 durumundaki hücrelerin G1 fazına geçmesi bir takım özel olayları gerektirir. Büyüme faktörleri G0/G1’de kompetans ve/veya progesyon faktörü olarak rol oynarlar ve hücrelerin quiescent durumdan bölünme duruma geçmesini kontrol ederler. Çoğu kez hücre bölünmesi birden fazla büyüme faktörünü gerektirir. Örneğin; PDGF (Trombosit kaynaklı büyüme faktörü) fibroblastlara kompetans sinyali iletirken, EGF (Epidermal büyüme faktörü) ve IGF-I (İnsülin benzeri büyüme faktörü-I) ise progresyon sinyalini iletebilmektedir.

Büyüme faktörlerinin hayvan biyolojisinde fonksiyonları

Üreme süreçlerinde; EGF, uterusta büyümeyi teşvik etmekte, testis gelişiminde yer almakta ve spermatogenezde görev yapmakta, gebelikte embriyo ve uterus arasındaki hücresel iletişimde rol oynamaktadır. IGF, oosit olgunlaşmasını stimüle etmekte ve embriyo gelişiminde rol almaktadır, saklanan spermlerin motilitesini arttırıcı etkisi vardır. FGF'nin ovaryum gelişiminin düzenlenmesi, gonadal fonksiyonların düzenlenmesi, testis gelişimi ve spermatogenezin kontrolü üzerinde etkileri vardır. TGF genel olarak memeli embriyolarının büyüme ve farklılaşması üzerinde etkide bulunur, uterusun implantasyona hazırlanmasına katkı sağlar. VEGF'nin folliküler gelişimi arttırıcı etkisi vardır, FSH ile sinerjik etki gösterir. PDGF, embriyogenezisdeki büyüme ve farklılaşmanın kontrolünde rol alır.

Laktasyonda; EGF, östrojen ve progesteron hormonlarının üretimini teşvik ederek meme büyümesine katkıda bulunur, dışarıdan uygulaması süt verimi ile sütteki laktoz ve protein konsantrasyonlarını düşürür. Serum IGF düzeyindeki yükseliş ise süt verimini arttırıcı yönde etki yapar. FGF ailesi üyeleri, meme epiteli için mitojenik etkiye neden olur, lobuloalveolar gelişimde rol oynar. TGF'nin yüksek düzeyleri lobuloalveolar yapı oluşumunu geriletir ve endojen süt proteini üretimini baskılar. VEGF, meme bezi gelişiminde vasküler ağ sisteminin kurulmasında görev alır. HGF, meme bezi epitelinin kanal benzeri yapılarında dallanma oluşumunu teşvik eder.

Folikül ve lif oluşumunda; EGF, folikül gelişim hızını düşürür, lif büyümesini geriletir, liflerin zayıflayarak kırılmalarına neden olur. IGF, keratinosit çoğalmasını uyarıcı ve lif folüküllerinin büyüme fazlarını uzatıcı etkide bulunur. FGF, folikül soğanındaki hücreler için mitojenik uyarım yapar, fonksiyonunun durdurulması aşırı derecede uzun lif gömleği elde edilmesini sağlar. TGF, foliküllerdeki hücre proliferasyonunda etkilidir, eksikliğinde kılın yapısı dalgalı formda olur. VEGF, vaskülarizasyonu teşvik ederek lif büyümesine katkıda bulunur, eksikliğinde kıl folikülünde zayıflama ve kılda büyüme geriliği ortaya çıkar. PDGF eksikliğinde ise daha ince kıl, biçimsiz kıl folikülü, küçük dermal papilla ve anormal dermal kılıf görülür.

Büyüme ve gelişmede; EGF uygulaması toplam vücut ağırlığında düşüşe neden olurken mide, pankreas, akciğer, adrenal bez ağırlıklarında ve barsak uzunluğunda artış sağlamaktadır. IGF'nin yüksek düzeydeki ekspresyonu da toplam vücut ağırlığında düşüşe neden olmaktadır, vücut ağırlığı ile serum IGF konsantrasyonu arasında pozitif genetik korelasyon bulunması nedeniyle çiftlik hayvanlarının ıslahında fizyolojik bir belirleyici olarak kullanımı mümkün olabilmektedir. FGF’ler büyüme ve gelişmede düzenleyici görevler üstlenirler, enerji metabolizması üzerinde rol oynarlar, uygulanmasının enerji tüketiminde artış, yağ kitlesinde azalma gibi sonuçları vardır. TGF ailesinin bir üyesi olan miyostatinler, miyogenesisi inhibe edici özellik gösterirler, miyostatinlerin engellenmesi durumunda kas kütlesinin aşırı gelişimi görülür. VEGF, kemik büyümesinin düzenlenmesinde önemli roller üstlenir, yetersizliği vücut büyüme hızında düşüşe neden olur. PDGF özellikle böbrek, kan damarı, akciğer ve merkezi sinir sistemi gelişiminde rol oynar, kemik erimesini önleyici etkileri vardır.

Büyüme faktörlerinin hayvansal üretimde hem verimliliğin arttırılması hem de karşılaşılan bazı biyolojik sorunların giderilmesi için önemli potansiyele sahip oldukları görülmektedir. Büyüme faktörleri yazı dizisinde çeşitli büyüme faktörleri ve reseptörleri ayrı ayrı tanıtıldıktan sonra çiftlik hayvanlarında üreme süreçleri, laktasyon, büyüme ve gelişme ile deride folikül ve lif oluşumundaki fonksiyonları ayrıntılı olarak incelenecektir. Ayrıca hayvansal üretimde büyüme faktörlerinden yararlanılma olanakları hakkında yapılmış bilimsel araştırmalardan örnekler verilecektir.

Kaynaklar:
Aydemir B, Sarı E. 2009. Platelet kaynaklı büyüme faktörünün yapısı, fonksiyonları ve gelişim üzerine etkileri. Erzurum.
Chittoria RK. 2012. Role of growth factors in wound healing. The Society for Wound Care and Research. India.
Ciğer S. 1996. Yara iyileşmesi ve büyüme faktörleri. www.dermaneturk.com/yara_online/buyume_faktor.doc. Web sitesi.
Güleç EG. 2006. Epidermal büyüme faktörünün oral submukozal implantla uygulanmasının yara dokusu oksidan olaylarına etkileri. Ankara.
Güneş H. 1999. Sitokinlerin hücre döngüsü üzerinde etkileri. İzmir.
McKay IA, Leigh IM. 1993. Growth factors: A practical approach. IRL Press at Oxford University Press. England.
Onataslan NA. 2006. Akciğer kanserinde büyüme faktörleri. Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü. Eskişehir.
Yayını paylaş:
author

Hakkımda

Ben Veteriner Hekim Onur Çelikörs, 1989 yılında Ankara'da dünyaya geldim. Ankara Üniversitesi Ziraat Fakültesi'nden 2011 yılında mezun oldum ve yüksek lisansımı 2014 yılında Zootekni Anabilim Dalı'nda tamamlayarak Ziraat Yüksek Mühendisi unvanı aldım. Askerlik görevimi yerine getirdikten sonra, Ankara Üniversitesi Veteriner Fakültesi'nde başladığım Veteriner Hekimliği eğitimimi 2020 yılında tamamladım. Bu web sitesinde hayvan sağlığı ve hayvansal üretim konularında yazılarımı yayınlıyorum.

0 yorum:

Yorum Gönder